Co všechno může přinést českým pacientům terapeutický režim KRd?

K 1. 11. 2017 byla schválena úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění pro karfilzomib, inovativní inhibitor proteazomu 2. generace. K léčbě mnohočetného myelomu (MM) bude moci být za přesně definovaných podmínek nově předepisován v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem (KRd). Jaké jsou benefity této lékové kombinace?

Schválení úhrady pro karfilzomib je bezpochyby velmi příznivou zprávou pro české pacienty. Tomuto náročnému úkonu musela předcházet registrační, randomizovaná, otevřená, multicentrická studie, v tomto případě ASPIRE (Stewart AK, et al. N Engl J Med 2015;372:142–52) – klinické sledování fáze III pacientů s relabujícím MM, která hodnotila podávání karfilzomibu v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem (KRd).

Jak byla studie designována

Do studie byli zařazeni nemocní s relapsem MM po 1–3 předchozích liniích léčby (resp. s 2.–4. relapsem onemocnění), kteří nesměli být rezistentní na předchozí terapii bortezomibem či lenalidomidem. Byli randomizováni do 2 větví. V prvním rameni byli pacienti léčeni kombinaci KRd (n = 396), kde byl karfilzomib 27 mg/m² i.v. (10 min.) podáván ve 28denních cyklech den 1, 2, 8, 9, 15, 16 pro 1.–12. cyklus, poté dny 1, 2, 15, 16 pro 13.–18. cyklus, spolu s lenalidomidem (25 mg; dny 1–21) a dexametazonem (40 mg dny 1, 8, 15, a 22). Léčba karfilzomibem byla ukončena po 18. cyklu. Poté pokračovala léčba lenalidomidem s dexametazonem až do případné progrese. Ve druhé větvi byla podávána léčba kombinací Rd ve 28denních cyklech až do případné progrese (n = 396). Primárním cílem studie ASPIRE byl parametr PFS, sekundárními cíli OS, ORR, DOR, HRQoL a bezpečnost.

Hlavními vstupními kritérii byly: symptomatický MM, měřitelné onemocnění, 1–3 předchozí léčby, relabující či progredující onemocnění a ≥ částečná odpověď u nejméně jednoho předchozího léčebného režimu. Naopak hlavními vylučovacími kritérii byly: clearance kreatininu < 50 ml/min a progrese onemocnění na bortezomibu. A pokud byla Rd poslední léčbou – nesnášenlivost lenalidomidu či dexametazonu.

Bez nadsázky excelentní

Výsledky studie ASPIRE lze považovat bez nadsázky za excelentní. Nemocní, kterým byl k terapii přidán karfilzomib, vykazovali o 9 měsíců delší medián PFS (26,3 vs. 17,6 měsíce). Tento efekt se přenáší i do dalších/předchozích linií léčby (3. i 4.), PFS se rovněž prodlužuje, i když o něco méně. Medián PFS byl prodloužen o 1 rok s kombinací KRd vs. Rd u pacientů léčených pouze 1 předchozí linií léčby, ve druhé linii asi o 8 měsíců. Celkový přínos kombinace KRd byl pozorován u všech předem určených podskupin studie, přičemž o něco lépe na tom byli mladší pacienti.

„Příjemným překvapením“ byly také křivky celkového přežití (OS), které bylo s kombinací KRd prodlouženo o 8 měsíců – medián OS činily 48,3 měsíce v rameni KRd ve srovnání s 40,4 měsíce v rameni s Rd (HR = 0,79, 95% CI, 0,67–0,95).

Režim KRd je naprosto specifický v dosahování kompletních odpovědí (CR) – bylo jím dosaženo 32 % CR, což je unikátní výsledek a pravděpodobně hlavní příčina prodloužení OS. Odpověď PFS dle předchozí léčby bortezomibem, lenalidomidem a talidomidem (Blood cancer J 2017 Apr; Dimopoulos et al 7(4): e554) byla obdobná, superiorní pro KRd. Lepších výsledků dosahovali logicky ti nemocní, kteří nebyli předléčeni (např. u bortezomibu 30,3 vs. 24,4 měsíce/n=521; HR = 0,699; 95% CI: 0,556, 0,879; p = 0,0010), s jedinou výjimkou u talidomidu, tam kupodivu dosahovali o něco lepších výsledků předléčení nemocní.

Vyšší kumulativní nárůst četnosti ≥ CR v čase byl zaznamenán ve skupině léčené KRd oproti skupině Rd. Vzestup četnosti ≥ CR u pacientů v čase byl větší ve skupině léčené KRd, a to zejména v prvních 15 měsících. Kumulativní četnost ≥ CR se plynule zvyšovala po 15 měsících, platí tedy, že počet 18 cyklů je pro kombinaci KRd nastaven správně. Je to možné i díky velmi dobrému bezpečnostnímu profilu kombinace KRd (Stewart AK, et al. N Engl J Med 2015;372:142–52), kromě přibližně dvojnásobného zhoršení či navození hypertenze ≥ 3. stupně a srdečního selhání (kardiálních příhod) oproti Rd. Příčina zatím zůstává neodhalená, nemocné se zvýšeným rizikem nelze v tomto smyslu predikovat, nutný je samozřejmě pečlivý průběžný monitoring.

Závěrem lze konstatovat, že díky rozhodnutí regulačních autorit se od 1. 11. 2017 dostává lékařům v České republice do rukou velmi bezpečný léčebný režim, který výrazně posouvá úspěšnost terapie MM kupředu, prodlužuje nemocným život o 8 měsíců a dobu do progrese o 9 měsíců. Věřme, že bude moci být používán stále častěji, navzdory finančním limitacím doslova na všech úrovních – od mateřských hematoonkologických pracovišť, přes nemocnice až po zdravotní pojišťovny.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které 24. 11. 2017 na Farmakoekonomickém workshopu CMG v brněnském hotelu Santon přednesl:
MUDr. Jan Straub,
I. Interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN v Praze