Doutnající vs. mnohočetný – nové guidelines nemění jen terminologii

14. únor 2016

Jaké budou nové doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu, verze 2017, které by měly brzy spatřit světlo světa? Stručnou ochutnávku z nich nabídl ve své přednášce v průběhu XV. národního wokshopu mnohočetný myelom v Mikulově MUDr. Jan Straub z 1. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze.

DIAGNOSTIKA

Až dosud byl průkaz kostních změn postaven na rentgenologickém vyšetření skeletu. I další zobrazovací metody – nízkodávková výpočetní tomografie CT, PET/CT i magnetická rezonance – se ukázaly být dostatečně citlivé, ne-li citlivější, proto budou výslovně jmenovány i v nových doporučeních.

V souladu se světovým vývojem se mění i nomenklatura mnohočetného myelomu. Namísto označení „asymptomatický myelom“, tedy takový, který nemá projevy CRAB, se vrací označení doutnající myelom (smoldering myeloma). A termín „symptomatický myelom“ se nahrazuje prostě termínem mnohočetný myelom (multiple myeloma).

V nových doporučeních budou uvedeny i biomarkery malignity u doutnajícího myelomu, konkrétně:

hranice 60 % plazmatických buněk ve dřeni,
poměr postižených/nepostižených volných lehkých řetězců FLC > 100,
v souvislosti s novými zobrazovacími metodami také více než 1 ložisko > 5 mm na zobrazení magnetickou rezonancí.

VYUŽITÍ R-ISS

Mezinárodní skórovací systém pro mnohočetný myelom – Interantional Staging System (ISS) –, je založen na hodnocení koncentrace β2-mikroglobulinu a albuminu v séru a rozděluje pacienty do tří rizikových kategorií. Pro stadium I je typická hodnota β2-mikroglobulinu < 3,5 mg/l a albuminu ≥ 35 g/l, pro stadium III hodnota β2-mikroglobulinu > 5,5 mg/l a stadium II je mezi oběma uvedenými.

Kompletní odpovědi a ještě hlubší, tzv. striktní kompletní odpovědi dosáhlo dohromady po indukci 25,5 %, po transplantaci 45 % a po konsolidaci 69 % pacientů – z nich u 89 % průtokovou cytometrií potvrzena negativita minimální reziduální choroby (MRD).

V r. 2015 vznikl revidovaný mezinárodní skórovací systém zahrnující další dva parametry – koncentraci laktátdehydrogenázy (LDH) a nepříznivou cytogenetiku podle FISH, tedy deleci 17p a translokaci t(4;14) anebo t(4;16). Jednotlivá stadia byla definována následovně:

R-ISS I = ISS I + standardní cytogenetika podle FISH a normální koncentrace LDH,
R-ISS II = vše ostatní, co nesplňuje kritéria stádií R-ISS I a R-ISS III,
R-ISS III = ISS III + vysoce rizikové cytogenetické změny podle FISH nebo zvýšená koncentrace LDH.

LÉČEBNÉ STRATEGIE

Cílem podle nových guidelines je snaha o dosažení nikoli kompletní remise, jako dosud, což se ukazuje být nedostatečné, ale co nejhlubší léčebné odpovědi.

Dvojkombinace léků není pro dosažení uvedeného cíle dostatečná, nová doporučení tedy budou reflektovat mezinárodní vývoj ve smyslu trojkombinací a zařazení nových léků – karfilzomibu, ixazomibu, panobinostatu a monoklonálních protilátek elotuzumabu a daratumumabu.

Některých léků zařazených ve stávajících doporučeních, se dotknou změny:

Thalidomid – od r. 2013 je doporučován s bortezomibem a dexamethazonem jako součást standardního indukčního režimu VTd u pacientů vhodných k autologní transplantaci. Maximální dávka thalidomidu pro pacienty starší 70 let činí 100 mg denně, ale neměla by být překračována ani u mladších nemocných.
Bortezomib je v souvislosti s nástupem nových přípravků označován již ne za nejúčinnější, ale za velmi účinný lék s vysokým počtem dosažených CR. V r. 2015 na trh přišly generické přípravky, které mají stejné indikace i možnosti využití jako původní molekula, ale za nižší cenu. Bortezomib je navíc nově vhodný i v rámci konsolidace.
Lenalidomid – od 1. prosince 2016 získal rozhodnutím SÚKL úhradu v léčbě relabujícího mnohočetného myelomu do progrese nebo do nepřijatelné toxicity. Jeho podávání již není omezeno celkovou dávkou 4200 mg, což představuje dosud největší posun v úhradových pravidlech léčby mnohočetného myelomu v ČR. J. Straub připomněl, že předpokládaný medián počtu cyklů do progrese bude v ČR pravděpodobně někde mezi 10 a 12.
Od února 2015 získal lenalidomid registraci FDA i EMA pro léčbu nově diagnostikovaného MM, na to budou tuzemská doporučení reagovat – stejně jako na očekávánou registraci lenalidomidu v udržovací léčbě po autologní transplantaci.

TRANSPLANTACE

V rámci primoterapie je stále léčbou volby. Tandemová autologní transplantace je doporučována s cílem dosažení co nejlepší léčebné odpovědi, přičemž maximální věk se posouvá na 70–75 let.

Alogenní transplantace mají dále své kontraindikace, beze změny zůstává zvážit jejich použití u vysoce rizikových mladších pacientů, zejména v časném relapsu.

KOMPLEXNÍ PODPŮRNÁ PÉČE

Tromboprofylaxe – nová doporučení doplňuji základní informace o lécích používaných v profylaxi tromboembolické nemoci (TEN).

Nově budou definovány čtyři rizikové skupiny s vysokým, vyšším středním, nižším středním a nízkým rizikem TEN a stanoveny doporučené postupy profylaxe u těchto skupin pacientů.

Doplňují se i doporučené postupy u skupin pacientů

užívajících warfarin z jiné indikace,
užívajících nová perorální antikoagulancia pro fibrilaci síní,
užívajících kyselinu acetylsalicylovou nebo duální antiagregaci jako prevenci tepenné trombózy,
hospitalizovaných z důvodů imobilizace nebo akutních interních komplikací,
s trombocytopenií.

Léčba bisfosfonáty – kdysi bývala všem pacientům s mnohočetným myelomem nasazována od začátku a podávána prakticky „donekonečna“. Nyní v případě dosažení CR by měla minimální doba léčby činit 1 rok, maximální 2 roky.

Před zahájením léčby bisfosfonáty je vždy nutné zvážit riziko případné osteonekrózy.

Zejména u pacientů s vyšším rizikem osteonekrózy čelisti, u kterých nelze očekávat možnost zajištění komplexní stomatologické péče, a to i z finančních důvodů spojených s náklady na protetiku, je lepší léčbu bisfosfonáty oddálit, či vůbec nezahajovat. Tuto situaci je nutno vždy s pacientem individuálně prodiskutovat, včetně vhodného poučení o hygieně dutiny ústní.

Protivirová profylaxe – v případě podávání inhibitorů proteazomu stačí acyklovir 200–400 mg denně, event. valacyklovir 500 mg denně.

Nově je protivirová profylaxe upravena u nemocných léčených lenalidomidem plus pomalidomidem. Protože v daném případě byla prokázána možnost reaktivace viru hepatitidy typu B, doporučuje se vyšetřit serologický status pacienta před léčbou. V případě potvrzené infekce virem hepatitidy B je nutné konzultovat další léčbu s infektologem a event. zvážit nasazení profylaxe lamivudinem.

(red)