Zaostřeno na léčbu nově diagnostikovaného myelomu (NDMM)

Terapeutické metody u pacientů s mnohočetným myelomem se za posledních patnáct let dramaticky proměnily. Už rozhodně nejde o polychemoterapii, která dominovala začátkům snahy o léčbu této nemoci. V dnešní době existuje řada nových léků – a také jejich kombinací – s rozličným mechanismem účinku. I přesto, že se jednotlivá léčiva navzájem liší, spojuje je jediný společný cíl: zajistit co nejúčinnější odpověď na léčbu a tím prodloužit časový interval do progrese.

Mnohočetný myelom je heterogenní onemocnění s více klasifikacemi. I přes značný pokrok v léčbě stále chybějí prediktivní faktory, které by umožnily s větší jistotou předpovědět, jaká bude odpověď na léčbu. S rozšiřujícími se terapeutickými možnostmi se mění i kritéria úspěšnosti léčby. Zatímco v éře melfalanu a prednisonu byla za úspěch považována „jenom“ kompletní remise (CR), nyní se jde více do hloubky – určuje se tzv. stringent CR, pro jejíž dosažení je klíčový normální poměr volných lehkých řetězců v séru a absence klonálních buněk v kostní dřeni. V podstatě jde o snahu nastavit takovou hloubku léčebné odpovědi, aby bylo dosaženo negativity minimální reziduální choroby (MRD).

Spektrum nových léků je široké, ale…

Možnosti léčby mnohočetného myelomu jsou dnes, alespoň v porovnání s dobou před 10–15 lety, značně rozšířené a je prokázáno, že aktuálně používaná léčiva jsou účinná u většího počtu pacientů než ta předchozí. Je však nutno přiznat, že v některých případech dobře zabírá i léčba dříve používanými prostředky.

Existují léčivé přípravky, které fungují jako inhibitory proteazomu – z nich lze uvést například karfilzomib, ixazomib a bortezomib (BTZ); dále lze využít léčiva, která jsou monoklonálními protilátkami, jako například daratumumab (DTM) a elotuzumab, anebo látky s charakterem imunomodulačním, jako je lenalidomid (LEN) či pomalidomid, popřípadě inhibitory deacetyláz histonů, mezi něž patří panobinostat.

Všechny zmíněné látky lze dobře použít při relapsu nemoci. Pro primoléčbu jsou relevantní pouze některé z nich – a není jich mnoho. Řada léků si v primoléčbě nevedla příliš dobře. Z těch, které se osvědčily, se v ČR používá BTZ a talidomid s lenalidomidem (imunomodulační látky).

Co vyplynulo ze studií

Ukazuje se, že smysl má používat indukci režimem s BTZ – tedy režim, kde je používána kombinace BTZ, talidomid, dexametazon (DEX) – u transplantace. Úspěšnost zde dosahuje až 71 %, kdežto při použití talidomidu bez BTZ jde pouze o cca 50 %. To se projeví i na mediánu přežívání bez progrese nemoci, mezi oběma režimy je rozdíl cca 12 % (podle studie GIMEMA).

Poměrně dramatickým přelomem je udržovací léčba LEN následující po transplantaci. Tu hodnotila studie CALGB 100104 (pacienty byli muži, medián věku ve skupině s použitím LEN byl 59 let a ve skupině s placebem 58 let). Doba do progrese se u těchto nemocných zdvojnásobila. LEN tedy lze považovat za klíčový udržovací lék; nutno však dodat, že tato terapie v ČR zatím bohužel není dostupná.

Další významnou studií byla francouzská studie IFM/DCFI2009, která si kladla za cíl zjistit, zda je vůbec nutné používat transplantace, když jsou k dispozici už tak účinné léky založené na jiném principu. Ve studii byla použita kombinace léčiv LEN, BTZ, DEX (režim RVD). Studie prokázala, že transplantace je stále potřebná – a výrazně zvyšuje efekt režimu RVD, jehož samostatné použití není dostatečné. Pokud se využije kombinace léčby autotransplantací a RVD, lze dosáhnout kompletní remise až v 60 % případů; zároveň se prodlouží i doba přežití bez progrese. Stoupá i množství dosažení negativní MRD.

Autologní transplantace – „zlatý standard“ pro mladší pacienty

Pro mladší nemocné (za ty se považují pacienti ve věku 65–70 let, v dobrém biologickém stavu i ve věku o něco vyšším) je autologní transplantace nadále „zlatým standardem“ léčby. Nové indukční režimy, které jsou dnes k dispozici (například BTZ + DEX + LEN), zlepšují léčebnou odpověď tak, že je možné až u 2/3 nemocných dosáhnout kompletní remise. Udržovací léčba LEN prodlužuje průměrnou dobu do progrese až na 52 měsíců. Byl zaznamenán i posun v celkovém přežití.

U starších pacientů autotransplantaci obvykle nelze využít. Ukazuje se, že celkové přežití lze ovlivnit použitím BTZ, melfalanu a prednizonu. Při přidání léčiva typu monoklonální protilátky, jakou je například DTM, se zcela nepochybně zlepšuje doba do progrese – oproti režimu bez DTM se jedná o rozdíl zhruba 30 %. Nejnovější výsledky naznačují, že určitý pool nemocných z této udržovací léčby profituje skutečně dlouhodobě; jejich stav je stabilní a nevyžaduje ještě nějaké další doplňkové způsoby léčby.

Několik myšlenek na závěr

Od počátečního používání melfalanu, kdy byla doba do progrese cca 15 měsíců, se kombinováním různých látek podařilo docílit prodloužení tohoto intervalu až na 32 měsíců (konkrétně u režimu VMPT-VT) – a to jen u režimů bez transplantace. U režimů s využitím autologní transplantace se doba do progrese, pakliže je nastavena udržovací léčba pomocí LEN, prodlužuje až na téměř čtyři roky.

Je třeba pamatovat na to, že ačkoliv existuje nemalé množství moderních a dobře účinných látek určených k léčbě mnohočetného myelomu, pro primoterapii se, zvláště u mladších nemocných, nadále za „zlatý standard“ považuje autologní transplantace. S jejím provedením není třeba příliš váhat; štěp pro autologní transplantaci je přece jen jistým „bohatstvím“, které je použitelné v případě progrese nemoci – je dobré na tuto možnost myslet, a to i přesto, že se ne vždy využije, protože podpůrná léčba už dosáhla značné úrovně a opakované transplantace mnohdy nejsou potřebné. Prokázalo se také, že posttransplantační udržovací léčba pomocí LEN výrazně prodlužuje dobu do progrese i celkové přežití.

Dále stojí za to připomenout, že BTZ zůstává i nadále základem indukčních režimů, a jakmile bude možné k němu standardně přidávat DTM, umožní to docílit dramaticky lepších výsledků u starších pacientů. Možnosti léčby mnohočetného myelomu jsou dnes zkrátka široké a nově diagnostikovaní pacienti mají výrazně lepší perspektivu, než tomu bylo ještě před několika lety.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XVII. národním workshopu mnohočetný myelom přednesl:
doc. MUDr. Luděk Pour, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno