Analýza celkového přežití pacientek léčených v klinické studii PALOMA-2 pro metastatický SR+/HER2– karcinom prsu

Komentář k výsledkům klinické studie PALOMA-2 připravil MUDr. Miloš Holánek, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu v Brně. Text PALOMA je také symbolem synergické interakce CDK4/6i a hormonálního léku, který se stal zdrojem pro tento komentář, si můžete přečíst zde.

Inhibitory CDK4/6 pomáhají překonat hormonální rezistenci u metastatického karcinomu prsu

Luminální B HER2 negativní karcinom je nejčastějším podtypem nádorů prsu a tvoří přibližně 70 % všech onemocnění. Léčba inoperabilního/metastatického onemocnění je komplexní a zahrnuje veškeré modality onkologické léčby. Co se systémové léčby týče, dle aktuálních léčebných doporučení je jednoznačně preferovanou modalitou hormonální terapie v kombinaci s inhibitorem cyklin dependentních kináz 4 a 6 (inhibitorem CDK4/6). Chemoterapie by měla být rezervována pouze pro pacientky s velice rychle progredujícím onemocněním, u kterých hrozí viscerální krize. Naopak samotná hormonální terapie by měla být volena pouze u pacientek s četnými komorbiditami, špatnou compliance nebo v situaci, kdy je léčba inhibitory CDK4/6 z jiných důvodů kontraindikována.

V současné době jsou k dispozici tři přípravky ze skupiny inhibitorů CDK4/6 – palbociklib, ribociklib a abemaciklib. Všechny lze kombinovat v rámci léčby pokročilého onemocnění s inhibitorem aromatázy nebo fulvestrantem. Hormonální léčba v kombinaci s inhibitory CDK4/6 výrazným způsobem zlepšila léčebné možnosti a výsledky u pacientek s luminálním HER2 negativním karcinomem prsu. Signifikantního prodloužení přežití bez známek progrese onemocnění (PFS) a prodloužení intervalu do zahájení paliativní chemoterapie bylo dosaženo u všech přípravků jak v kombinaci s inhibitorem aromatázy, tak v kombinaci s fulvestrantem. K dispozici jsou i data hodnotící vliv kombinace hormonální léčby a inhibitorů CDK4/6 na celkové přežití (OS).

Dosažení sekundárního endpointu ve studii PALOMA-2 ovlivnila především chybějící data

V rámci letošního setkání ASCO, které se konalo ve dnech 2.–6. 6. 2022 v Chicagu, byly prezentovány výsledky OS pacientek léčených v klinické studii PALOMA-2. Zhodnocení vlivu palbociklibu s letrozolem na OS bylo jedním ze sekundárních cílů této studie. Kombinací letrozolu s palbociklibem nebylo dosaženo signifikantního prodloužení OS ve srovnání se samotnou hormonální terapií (53,9 vs. 51,2 měsíce; HR =  0,956; p =  0,3378). Výsledek studie vyvolal velkou diskusi – ve světle těchto dat byly komentovány různé optimální postupy léčby pomocí inhibitorů CDK4/6.

Zásadní otázkou je, z jakého důvodu nebylo signifikantního prodloužení OS pomocí kombinované léčby dosaženo, jestliže máme k dispozici konzistentní data prokazující jednoznačný benefit pro PFS v rámci první i druhé linie léčby a signifikantní prodloužení intervalu do nutnosti zahájení paliativní chemoterapie. V době přípravy studie PALOMA-2 bylo předpokládáno zlepšení hodnoty PFS z 9 měsíců na cca 13 měsíců, přičemž tato hypotéza byla potvrzena a překonána o jeden rok (PFS 27,6 měsíce). Dopad na OS byl hodnocen při mediánu sledování 90 měsíců. V době koncipování studie bylo odhadováno prodloužení OS z 34 na 46 měsíců. Při vyhodnocování OS u experimentální a kontrolní léčby byl zaznamenán poměrně velký a disproporční podíl chybějících dat (z důvodu odvolání souhlasu pacientek s účastí ve studii nebo ztráty ze sledování) – 13 % v léčebném rameni a 21 % v rameni kontrolním. Zhruba 60 % pacientek v obou větvích zemřelo a sledováno bylo 112 pacientek s hodnocenou léčbou (25 %) a 43 pacientek v kontrolním rameni (19 %). K odfiltrování vlivu chybějících dat byla provedena post hoc analýza OS v těchto uvedených podskupinách a byl zjištěn výraznější rozdíl v OS (51,6 měsíce ve skupině pacientek léčených kombinací palbociklib + letrozol vs. 44,6 měsíce v kontrolním rameni; HR =  0,869). Pacientky bez přítomnosti onemocnění více než 12 měsíců, léčené kombinací palbociklib a letrozol, dosáhly OS mediánu 66,3 měsíce oproti 47,4 měsíce u pacientek v kontrolním rameni (HR =  0,728). Co se dalších sekundárních cílů týče, ve skupině pacientek léčených palbociklibem a letrozolem došlo k významnému prodloužení doby do podání chemoterapie (z 29,8 na 38,1 měsíce). Profil nežádoucích účinků palbociklibu a letrozolu byl v souladu se zjištěními ze studie PALOMA-1, nové bezpečnostní komplikace pozorovány nebyly. Prezentované výsledky OS sice nedosáhly statistické významnosti, ale i zlepšení jejich střední hodnoty po 50 měsících je v této populaci – ve srovnání s přirozeným průběhem HR+ karcinomu prsu – velkým zlepšením (i když je při interpretaci potřeba přihlédnout i k velkému podílu chybějících dat). Po 7,5 letech trvání studie každopádně u hodnocené léčby stále zůstává ještě 10 % pacientek.

Doporučení pro praxi

Palbociklib by měl být volen, a takto je dána i úhrada, v první linii léčby metastatického, SR+/HER2 negativního onemocnění v kombinaci s letrozolem u postmenopauzálních pacientek, u kterých bylo metastatické onemocnění diagnostikováno de novo nebo došlo k relapsu onemocnění minimálně za 12 měsíců po předcházející adjuvantní hormonální terapii. Benefitem tohoto přípravku je dlouhodobá zkušenost, vynikající bezpečnostní profil a dobrý léčebný efekt ve smyslu signifikantního prodloužení PFS a doby do podání chemoterapie, přičemž výsledky jsou konzistentní s ostatními inhibitory CDK4/6. Dopad na OS signifikantní nebyl, nicméně trend pro benefit v OS sledovat lze, zvláště u specifických podskupin pacientek, jak bylo popsáno výše. Co se volby inhibitoru CDK4/6 týče, doposud není k dispozici prediktor, který by jednoznačně určoval, u kterých pacientek a kdy je vhodné volit konkrétní inhibitor CDK4/6.

Palbociklib společně s ostatními inhibitory CDK4/6 zůstává jednoznačně preferovanou volbou v kombinaci s hormonální léčbou pro terapii pacientek s SR+/HER2 negativním karcinomem prsu, přináší velice dobrou a ve většině případů dlouhodobou kontrolu onemocnění při výborném bezpečnostním profilu a minimu závažných nežádoucích účinků.