Imunoterapie solidních nádorů – co přinese budoucnost?

Přes značný rozmach imunoterapie v onkologii stále zůstává dostatek prostoru pro zlepšení. Jednou z oblastí, na které je třeba se zaměřit, jsou biomarkery. Velká pozornost se věnuje zejména overexpresi PD-L1 a tzv. IFN-gamma genotypu, který je s PD-L1 spojen; důležitou roli hraje také mikroprostředí tumoru, mikrobiom a také samotný fenotyp pacienta. Jak dostupným biomarkerům lépe porozumět – a nabytou znalost co nejlépe využít v léčbě?

Biomarkery pro ICI  (immune checkpoint inhibitors) se od statutu „zánětlivých“ ukazatelů přesouvají spíše k markerům imunogenicity, která představuje zásadní způsob, jakým lidský organismus rozeznává vlastní buňky od cizích nebo nádorově změněných. Pro ICI jsou důležité markery, jako je mikrosatelitová instabilita (MSI), množství mutací v tumoru (TMB) a vysoká exprese neoantigenů (RCC); velmi konkrétním příkladem používaného biomarkeru je PD-L1, u nějž se prokazuje úzké propojení s genotypem IFN-gamma. Použití fenotypových znaků typu věk, pohlaví nebo BMI jako biomarkerů je zatím poměrně špatně uchopitelné.

Vysoká exprese IFN-gamma indukuje tvorbu PD-L1

Přestože se do ovlivňování růstu nádoru zapojuje celá řada cytokinů, je to právě IFN-gamma, který hraje nejvýznamnější roli v indukci PD-L1 v nádorové buňce. Studie POPLAR zjistila, že pacienti s vysokou expresí genu pro IFN-gamma mají na terapii ICI nejlepší odpověď – u jiných nemocných, kde je v mikroprostředí méně výrazná exprese IFN-gamma, a tedy i PD-L1, je účinek nižší (Fehrenbacher L et al. Lancet 2016;387:1837–1846). Je tedy otázkou, zda se skutečně zaměřovat hlavně na PD-L1, když je tak výrazně ovlivněn jiným faktorem.

Může se důležitost overexprese PD-L1 jako biomarkeru lišit podle typu ICI, času podání ICI nebo samotné povahy onemocnění? Na všechny tyto tři otázky je odpovědí jednoznačné „ano“. Význam overexprese PD-L1 se liší v různých stadiích nemoci i terapie; zejména v druhé linii léčby u pokročilých nálezů se stále uvažuje, zda je PD-L1 v této situaci skutečně vhodným biomarkerem, s nímž by bylo třeba pracovat.

Možnosti využití PD-L1 jako biomarkeru se liší v různých liniích léčby

Jak je to s významem PD-L1 při neoadjuvantní terapii? Zajímavé odpovědi přinášejí výsledky studií, které zkoumaly například využití nivolumabu (NIV) v léčbě pacientů s nemalobuněčnými karcinomy plic (NSCLC). Podle nich je zřejmé, že míra regrese onemocnění po podaném léku není na overexpresi PD-L1 až tolik závislá (Forde PM et al., N Engl J Med 2018;378:1976–1986). Jiná práce se zaměřila na atezolizumab (ATE) v kombinaci s chemoterapií u pacientů s resekabilními NSCLC; při pohledu na patologickou a radiografickou odpověď je opět možné sledovat podobný trend jako u NIV – regrese nezávisí na míře overexprese PD-L1 (Shu CA et al., Lancet Oncol 2020;21:786–795). Vypadá to tedy, že minimálně u NSCLC není v neoadjuvantním přístupu PD-L1 vhodným biomarkerem.

Další studie s podobným výsledkem, práce nazvaná PACIFIC, byla provedena mezi pacienty s NSCLC ve stadiu III. Ukázalo se, že účinnost durvalumabu (DUR) byla opět v podstatě nezávislá na stupni overexprese PD-L1 (Paz-Ares L et al., Ann Oncol 2020;31:798–806).

Odlišně vycházejí závěry práce KEYNOTE-052, která sledovala relevanci overexprese PD-L1 u první linie léčby rakoviny močového měchýře pembrolizumabem (PEM). Zde byl výrazný rozdíl v době do progrese (PFS) a celkovém přežití u nemocných s vysokou a nízkou overexpresí PD-L1 (Vuky J et al. J Clin Oncol 2020;38:2658–2666). S karcinomy močového měchýře je spjata i další studie, KEYNOTE-045, která naopak prokázala irelevanci overexprese PD-L1 v druhé linii léčby PEM, a to ve srovnání s chemoterapií (Y. Fradet et al. Ann Oncol 2019). Je tedy zřejmé, že zatímco v první linii léčby je míra overexprese PD-L1 významným faktorem ovlivňujícím účinek terapie, v druhé linii už tomu tak není.

Genové mutace by měly ve vztahu k overexpresi PD-L1 jistě hrát významnou roli, protože by mohly vést k produkci neoantigenů, které samy o sobě pomáhají rozeznat „non-self“ nádorovou tkáň od zdravých buněk – což by logicky umožnilo selektovat pacienty, kteří budou z terapie ICI profitovat nejvíce. Toto tvrzení opět potvrzovala práce provedená na nemocných s NSCLC, v níž byl prokázán vztah mezi odpovědí pacientů s overexpresí PD-L1 a s genovými mutacemi. Tato skutečnost by mohla obohatit škálu biomarkerů, které lze při léčbě ICI použít (G. Lamberti et al., Ann Oncol. 31: 807, 2020).

Nízká infiltrace T-buňkami zhoršuje pravděpodobnost dobré odpovědi na ICI

Míra overexprese PD-L1 se liší u různých tumorů v různých stadiích zřejmě v závislosti na mikroprostředí nádoru – například s množstvím IFN-gamma, ale také s přítomností efektorových T-buněk, které IFN-gamma produkují. Je nasnadě, že je zcela nezbytné pátrat po dalších biomarkerech a jiných faktorech, které ovlivňují odpověď na léčbu, a to zvláště v situaci, kdy se ví, že trvalého a dostatečného efektu terapie ICI dosahuje jen u části pacientů.

Podle reakce imunitního systému na nádor lze tumory rozdělit do tří skupin: na tzv. inflamed, tedy nádory silně infiltrované zánětlivými buňkami, imunne excluded, nádory s akumulací CD8– T-buněk, ale bez dostatečné infiltrace, a imunne desert, kde zánětlivé buňky v tumoru úplně chybějí. Třetí jmenovaná skupina má nejmenší pravděpodobnost odpovědi na léčbu ICI. Na tom, zda se nádor bude jevit jako „chladný“, tedy nezánětlivý, mají opět lví podíl přítomné mutace – zejména genomické alterace STK11/LKB1, které hrají hlavní roli v primární rezistenci k blokádě dráhy PD-1 u NSCLC. Je zajímavé, že v případě NSCLC jsou tyto alterace často spojeny s mutacemi Eg5, což částečně vysvětluje slabou odpověď na terapii ICI u pacientů s Eg5 pozitivními tumory plic.

Dále je třeba myslet na prostorové uspořádání lymfocytů infiltrujících tumor (TIL). Fakt, zda se TIL nacházejí na periferii, nebo v samotném středu tumoru, má totiž podstatný vliv na prognózu – bez infiltrace centra nádoru častěji dochází k rekurencím.

Exprese PD-L1 a přítomnost dostatečné T-lymfocytární infiltrace jsou kruciální pro léčbu tumoru; současně jsou známy genetické alterace, které tyto dva faktory negativně ovlivňují. Bylo by tedy velmi vhodné zaměřit úsilí k hledání cílené léčby (targeted therapy) specificky zaměřené na tyto mutace.

Organismus musí rozpoznat buňky nádoru jako „cizí“

Aby byl imunitní systém schopen adekvátně reagovat na přítomnost nádoru, musí jeho buňky rozeznávat jako „ne tělu vlastní“. Vysoké TMB (definováno jako více než 10 mutací na megabázi) a vysoká MSI vedou v podstatě u všech tumorů k rozpoznání imunitním systémem jako „cizí“ – děje se tak z důvodu vzniku celé řady neoantigenů, které jsou na nádorových buňkách prezentovány imunitním buňkám. V této souvislosti například studie CheckMate 568 sledovala PFS u 50% exprese PD-L1 a současně vysoké TMB; bylo prokázáno, že kombinace těchto dvou faktorů má výrazný vliv na prodloužení PFS (Ready N et al., J Clin Oncol 2019;37:992–1000). Pokud však v tumoru není přítomna zánětlivá infiltrace, ani vysoké TMB k rozpoznání imunitním systémem nepovede.

Ukazuje se, že PEM je poměrně efektivní v léčbě refraktorních pacientů s vysokou MSI, jak prokázala studie KEYNOTE-164. Ta mimo jiné uvádí, že dobrých výsledků bylo dosaženo i u nemocných s kolorektálními karcinomy (CRC), na které obvykle léčba ICI nevykazuje dostatečný efekt. Práce KEYNOTE-177 srovnávala účinek PEM s použitím chemoterapie u pacientů s CRC a vysokou MSI a zjistila, že nemocní léčení PEM mají ve srovnání s pacienty léčenými chemoterapií výrazně lepší PFS. I délka odpovědi byla u zmíněné skupiny velmi dobrá. Obdobným způsobem byly zkoumány i jiné typy karcinomů se stejnou charakteristikou, tedy vysokou MSI – bylo zjištěno, že na léčbu PEM odpovídají podobně dobře jako CRC.

V léčbě nádorů pomocí ICI byl v poslední době zaznamenán velký pokrok, přesto však stále existuje prostor pro zlepšení. Je otázkou, jaké výsledky by přinesly kombinované režimy (ať už s jinou léčbou zaměřenou na funkci imunity, nebo například s chemoterapií či radioterapií) – bylo by možné ještě více posílit funkci imunitního systému, utlumit imunosupresivní vliv mikroprostředí tumoru či zvýšit imunogenicitu nádorových buněk? Všechny tři tyto faktory by jistě vedly k lepší a trvalejší odpovědi na léčbu. Je však třeba myslet i na to, že přílišná stimulace imunitního systému by mohla vést k rozvoji tzv. cytokinové bouře s potenciálně nebezpečnými následky pro pacienta.

Možnosti využití ICI v terapii jsou široké a mnoho nově provedených studií přináší povzbudivé výsledky. Dá se tedy očekávat, že spektrum používání těchto léčiv se v nejbližší době bude dále rozšiřovat.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na PragueONCO 2021 přednesl:
Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski
Central European Academy Cancer Center, Wiener Privatklinik, Wien, Rakousko