Nové léky u obtížně léčitelného asthma bronchiale

Navzdory tomu, že současné léčebné možnosti mají potenciál zbavit více než 90–95 % nemocných s astmatem prakticky všech dechových obtíží a do značné míry i příznivě ovlivnit další vývoj nemoci, zůstává menší část astmatiků (dle odhadů 5–7 %), u nichž při dodržování režimových opatření ani kombinace vysokých dávek inhalačních kortikoidů (IKS) a dlouhodobě působících beta-mimetik nevede k uspokojivé kontrole onemocnění. Jak tedy postupovat u nemocných s těžkým, nekontrolovaným, obtížně léčitelným astmatem a jaké jsou současné možnosti specifické terapie těchto pacientů?

Připomeňme, že podle fenotypického dělení při posouzení přítomnosti eozinofilie a klinicky významné alergie rozlišujeme eozinofilní alergické astma (dominujícím příznakem je přítomnost klinicky významné alergie, nejzávažnější formou bývá senzibilizace na plísně), dále eozinofilní nealergické astma, kdy převládá přítomnost výrazné eozinofilie, a non-eozinofilní nealergické astma, u kterého chybí jak přítomnost eozinofilie, tak klinicky významné alergie.

Těžká refrakterní forma asthma bronchiale se typicky vyskytuje u nemocných s eozinofilním alergickým astmatem s mykotickou senzibilizací nebo v případě eozinofilního nealergického astmatu sdruženého s nosní polypózou a intolerancí nesteroidních protizánětlivých léčiv. V případě non-eozinofilní nealergické formy bývá větší závažnost asthma bronchiale spojena s nadváhou či jinými komorbiditami. Pacienti s obtížně léčitelným astmatem (OLA) nebo těžkým refrakterním astmatem by měli být koncentrováni ve specializovaných centrech pro těžké astma.

Kdy poslat pacienta do centra?

Ambulantní lékař by měl odeslat pacienta s podezřením na OLA do centra zejména tehdy, nedaří-li se v posledních 6 měsících dostat jeho onemocnění pod uspokojivou kontrolu, přestože nemocný dobře spolupracuje, dodržuje režimová opatření a je správně léčen dle odborných doporučení včetně vysokých dávek IKS. Jednoznačně by zde měli být vyšetřeni astmatici, u kterých je zvažována trvalá léčba systémovými kortikoidy. Cílem léčby pacientů s obtížně léčitelným či těžkým refrakterním astmatem je minimalizovat počet exacerbací a nutnost akutních vyšetření při současné redukci léčebné polypragmazie. Snahou je najít nejnižší úroveň náročnosti terapie, která ještě nemocnému přináší prospěch, s minimálními nežádoucími účinky spojenými zejména se systémovou kortikoterapií.

Specifická farmakoterapie těžkého astmatu

Vedle intenzifikované paušální stupňovité léčby astmatu lze v případě OLA v současné době využít i možnosti specifické farmakoterapie, mezi které patří podání antimykotik (itrakonazol, vorikonazol – u astmatiků s alergií či přecitlivělostí na plísně), tiotropia (uLABA), protizánětlivých léků (inhibitor fosfodiesterázy 4 – roflumilast, metotrexát či makrolidy) či blokátorů mediátorů (antagonisté CRTH2 receptoru a prostaglandinu D2).

Od roku 2005 GINA doporučuje u pacientů s nekontrolovaným těžkým perzistujícím astmatem s alergickým IgE mediovaným fenotypem léčbu monoklonální protilátkou proti IgE, omalizumabem. Prokázaný příznivý efekt na dlouhodobý průběh nemoci je u pacientů s rozpětím celkové hladiny IgE od 30 do 1500 IU/ml, nejlepších výsledků je dosahováno při rozmezí hladin 70–300 IU/ml.

V rámci biologické léčby jsou nově kromě anti-IgE terapie dostupné i protilátky proti interleukinu 5 (IL-5). Tyto monoklonální protilátky působí buď inhibicí endogenních ligand pro IL-5 (mepolizumab, reslizumab), nebo se vážou přímo na receptor pro IL-5 (benralizumab). IL-5 jako hlavní cytokin regulující eozinofily ovlivňuje jejich vyplavování z kostní dřeně, zlepšuje jejich přilnavost k buňkám endotelu a také podporuje jejich aktivaci. Proto lze blokádou IL-5 dosáhnout výrazného potlačení těžkého eozinofilního astmatu. Mepolizumab a benralizumab se podávají subkutánně, reslizumab ve formě intravenózní infuze. Mepoluzumab a reslizumab se aplikují jednou za 4 týdny a benralizumab vzhledem k jinému mechanismu účinku se po prvních 3 injekcích podávaných jednou za 4 týdny dále podává jednou za 8 týdnů.

Anti-IL-5 terapii je možné indikovat při uplatnění paragrafu 16 pacientům s těžkým eozinofilním astmatem, které dostatečně nereaguje na terapii inhalačními kortikoidy a dalšími přípravky používanými v dlouhodobé léčbě eozinofilního astmatu.

Testovány jsou také blokátory některých dalších cytokinů či interleukinů a jejich drah – anti-IL-4 (paskolizumab – slibné preklinické výsledky je nutné potvrdit v dalších fázích klinického testování), anti-IL-13 (lebrikizumab – dle studií má výraznější efekt u pacientů s vysokou hodnotou sérového periostinu produkovaného aktivovanými buňkami epitelu po aktivaci IL-13) a anti-IL-4 + IL-13 (dupilumab – tato plně humánní monoklonální protilátka blokuje podjednotku alfa-receptoru pro IL-4, čímž inhibuje signální dráhu jak pro IL-4, tak pro IL-13).

Nefarmakologická léčba OLA

Vedle specifické farmakoterapie lze u obtížně léčitelných astmatiků zvážit také nefarmakologickou léčbu v podobě bronchiální termoplastiky. Tato léčebná modalita je schopna ovlivnit medikamentózně neovlivnitelné změny bronchů u pacientů s těžkým refrakterním astmatem a zachovanou výraznou bronchiální hyperreaktivitou.

Jde o bronchoskopicky asistovanou metodu, při které je radiofrekvenčními pulsy aplikována termická energie katétrem především do oblasti segmentálních bronchů. Toto ošetření vede k redukci hladké svaloviny a bronchokonstrikčního potenciálu dýchacích cest postižených remodelačními změnami při astmatu. K indikačním kritériím patří postbronchodilatační hodnota FEV₁ ≥ 50 % n. h., trvající výrazná bronchiální hyperreaktivita v době posledních 12 měsíců před bronchiální termoplastikou (pozitivní bronchodilatační test o více než 15 % a současně 400 ml, nebo pozitivní bronchoprovokační test s metacholinem při současné léčbě) a maximální dávky systémové kortikoterapie (max. 20 mg ekvivalentu prednizonu denně).

Pozor na non-adherenci a komorbidity

K dosažení kontroly nad astmatem je zásadní odlišení pacientů nezvládajících inhalační techniku a nespolupracujících od nemocných se skutečně těžkým refrakterním asthma bronchiale, pro které by měla být správně indikována fenotypově a endotypově specifická léčba. Nezřídka bývají příčinou nedostatečné kontroly astmatu nepoznané, respektive nedostatečně ovlivněné komorbidity a komplikující situace, expozice alergenům a profesním škodlivinám, často se však za špatnou kontrolou skrývá také nízká adherence pacienta k léčbě. V takových případech „pouhá“ změna nebo i jen zlepšení inhalační techniky stávajícího systému postačuje k získání kontroly nad léta nestabilní nemocí.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na Mezikrajských pneumologických dnech v Českém Krumlově přednesla:
MUDr. Olga Růžičková-Kirchnerová
Centrum pro obtížně léčitelné astma, Klinika pneumologie a ftizeologie LF UK a FN Plzeň