O léčitelných stopách, fenotypových nálepkách i chybách v léčbě CHOPN

Není vyloučeno, že CHOPN představuje zastřešující diagnózu pro několik odlišných klinických jednotek, které mají společný chronický makrofágově-neutrofilní zánět ústící do destrukce plíce a nevratného poškození dolních dýchacích cest. Pokud by existovala nějaká základní medikace, která by dokázala účinně potlačit či dokonce zastavit tyto zánětlivě-destrukční procesy na samém počátku choroby, nebylo by možná potřeba mít složité klasifikační nástroje. Tyto nástroje však nyní pneumologům pomáhají indikovat jedince vhodné pro cílenou léčbu, někdy mluvíme o takzvané personalizované péči o pacienty s CHOPN. O fenotypových nálepkách, léčitelných stopách a možnostech, jak nejvíce ovlivnit prognózu nemocných s CHOPN, ale i o chybách či nedostatcích, které se v rámci diagnostiky a léčby v praxi dějí, jsme hovořili s doc. MUDr. Vladimírem Koblížkem, Ph.D., z Plicní kliniky FN a LF UK Hradec Králové.

Můžete úvodem přiblížit význam CHOPN z pohledu epidemiologických dat?

Aktuální přesná epidemiologická údaje týkající se výskytu CHOPN v České republice bohužel nejsou k dispozici. Máme pouze nepřímá data ze starších studií, která naznačují, že tímto onemocněním trpí zhruba 7 % dospělé české populace. V odhadech aktuální prevalence se můžeme opírat také o novější data z Rakouska nebo Polska vycházející ze studie BOLD. Podle nich má minimálně středně těžké stadium CHOPN 30–50 % osob ve věku nad 70 let (více mužů). Pokud bychom předpokládali, že v ČR je podobná epidemiologická situace, tak by se jednalo o minimálně 500–600 tisíc pacientů s CHOPN, některé odhady však hovoří až o 800 tisících takto nemocných. Alarmující je, že v péči pneumologů je dle dat ÚZIS reálně jen asi 250–280 tisíc pacientů s CHOPN. Další více než polovina z předpokládaného celkového počtu nemocných je často mimo specializovanou péči, někdy ani nevyhledá svého praktického lékaře, nebo jej navštěvuje pouze v době akutních zhoršení, tzv. exacerbací, ovšem chronicky se u něj neléčí.

Na rozdíl od chybějících prevalenčních dat máme poměrně přesná čísla o morbiditě a mortalitě spojené s CHOPN. Víme, že přibližně 16 tisíc osob je ročně hospitalizovaných s diagnózou CHOPN a také víme, že v roce 2015 na toto onemocnění coby primární příčinu zemřelo 3,5 tisíce pacientů. V porovnání s rokem 2007 to představuje nárůst cca o 70–100 % a ve srovnání s rokem 1996 dokonce trojnásobný vzestup.

A čím si tento nárůst vysvětlujete?

Pravděpodobně je to způsobeno tím, že počty nemocných postupně rostou (platí zejména u žen). Současně akutní exacerbace CHOPN (jako hlavní příčina úmrtí těchto nemocných) byla v minulosti často poddiagnostikovaná, zejména pokud se jednalo o úmrtí na jaře a na podzim spojené s přítomností dalších chorob, které byly dříve uvedeny jako nesprávná primární příčina smrti. Předpokládáme totiž, že počet nemocných s CHOPN byl v poslední dekádě relativně konstantní, protože tato choroba se vyvíjí po dlouhodobé rizikové inhalační expozici škodlivinám obsaženým v prachu, plynech a dýmech okolního prostředí, takže skokové nárůsty pacientů nejsou obvyklé.

Jak uvedeno výše (dle aktuálních analýz ÚZIS) primárně v důsledku CHOPN umírá ročně kolem 3 500 osob, což je téměř srovnatelné s počty úmrtí na karcinom plic. Mortalita spojená s CHOPN roste setrvale i v zahraničí, a to opět zejména u žen, což souvisí hlavně s trendy ve zvyšujícím počtu aktivních i pasivních kuřáků, jejichž počet v rozvinutých zemích v posledních letech narůstá zejména mezi ženami, zatímco u mužů stagnuje. V rozvojových oblastech Asie a Jižní Ameriky jsou pak hlavní příčinou nárůstu CHOPN u žen rizika spojená s vařením na otevřeném ohni.

Epidemiologickou situaci mohou lékaři ovlivnit jen nepřímo, pojďme se proto podívat na oblast diagnostiky a léčby CHOPN. V současnosti jsme svědky změn na poli odborných doporučení tvořených Globální iniciativou pro CHOPN – GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). V posledních letech však nabývají na významu také různá národní doporučení, která se od globální strategie mohou v některých oblastech lišit. O jaké změny se jedná?

Celosvětová strategie GOLD vychází z toho, že pacienty s CHOPN v zahraničí většinou diagnostikují a léčí praktičtí lékaři, nicméně v České republice (a některých dalších převážně evropských zemích) je tato péče většinou doménou specialistů (pneumologů a z menší části i alergologů). Proto se české Doporučené postupy, ale i specifická národní Guidelines některých dalších evropských zemí, jako je například Španělsko, Francie, Finsko či Rusko, soustředí na poněkud více personalizovanější přístup k nemocným, než uvádí strategie GOLD.

Podle českých Doporučení se diagnostika a léčba soustředí do 4 hlavních kroků? Můžete je ve stručnosti připomenout?

Velmi zásadní je hned první krok. Je v něm kladen důraz na eliminaci všech hlavních rizik vyvolávajících CHOPN. Je totiž prokázané, že pokud se u pacienta v časném stadiu CHOPN podaří odstranit vyvolávající rizikové faktory (zejména kouření), progrese jeho nemoci se výrazně zpomalí až zastaví. Dokážeme-li zbavit nemocného v časném stadiu CHOPN jeho inhalačních rizik, jeho osud tím ovlivníme mnohem více než následnou sofistikovanou léčbou. Proto eliminaci rizikových faktorů vnímáme jako nejzásadnější opatření ovlivňující prognózu našich pacientů. S realizací těchto opatření by mohl pomoci screeningový program zaměřený na časnou detekci CHOPN v populací kuřáků a bývalých kuřáků starších 40 let s pocitem horšího dýchání během rychlejší chůze. Pilotní projekt tohoto typu pro konec tohoto roku připravil ÚZIS.

Druhý krok by se dal ve stručnosti popsat jako zajištění paušální léčby pro každého pacienta s CHOPN. Tato léčba by měla zejména spočívat v podání dlouhodobě působících inhalačních bronchodilatancií ze skupiny β2-mimetik anebo parasympatolytik a u pacientů starších 60 let také v zajištění vakcinace proti chřipce každý rok a jednou za 5–10 let vakcinace proti pneumokokům. Velmi důležitá je také opakovaná edukace a kontrola inhalační techniky, ve které nemocní často závažně chybují.

U každého nového pacienta je rovněž extrémně důležité hledání dalších interních komorbidit, jež se u našich starších pacientů často a ve velkém počtu vyskytují (mluvíme o tzv. multimorbiditě nemocných s CHOPN). Je totiž prokázáno, že léčba přidružených onemocnění u pacientů s CHOPN výrazně redukuje symptomy, snižuje morbiditu a pravděpodobně také mortalitu.

Součástí druhého kroku by měla být i plicní rehabilitace a podpora zvýšené pohybové aktivity u každého nemocného. Na základě dat z našeho registru, do kterého jsou zařazováni pacienti s minimálně středně těžkým stadiem CHOPN, totiž víme, že nemocní, kteří ujdou alespoň 5 000 kroků denně, mají lepší prognózu než ti neaktivní.

Třetím krokem, který není explicitně obsažen ve strategii GOLD, ale zmiňuje jej většina národních evropských doporučení, je léčba zaměřená na konkrétní formu neboli fenotyp CHOPN. Každá z variant této nemoci s sebou totiž přináší specifické „léčitelné stopy“. A právě tyto „léčitelné stopy“ se snaží pneumologové najít a léčebně intervenovat. Tento přístup vychází z předpokladu, že CHOPN není jedna nemoc, ale široký syndrom, který se manifestuje v různých klinických podobách, přičemž každá vyžaduje specifický léčebný přístup a je důležité je všechny podchytit.

Čtvrtým základním krokem je pak léčba respiračního selhání a následně účinná paliativní péče. Tento léčebný krok je určen pro část pacientů, kteří se navzdory adekvátní terapii dostanou do stavu hypoxemie, nebo hypoxemie s hyperkapnií. Nejčastěji používanou komponentou je dlouhodobá domácí oxygenoterapie neboli DDOT. Pro hyperkapnické nemocné se v posledních letech požívá domácí neinvazivní ventilační podpora, tzv. NIVP.  Pokud je u takového nemocného indikovaná transplantace plic, měl by být co nejrychleji zařazen na čekací listinu, v opačném případě se doporučuje zvážit včasné zahájení komplexních postupů paliativní péče, v rámci které je kladen důraz zejména na podávání nízkých dávek opiátů v perorální či v náplasťové formě, případně v kombinaci s antidepresivy a anxiolytiky. V této oblasti péče v praxi bohužel pozorujeme stále velké rezervy.

V čem spočívá podstata zmiňované fenotypově cílené léčby CHOPN?

Podstata této léčby spočívá v tom, že postižení konkrétních nemocných s CHOPN se může poměrně značně lišit, a proto by se tomu měla přizpůsobit i cílená léčba. Pro jednotlivé formy používáme označení fenotypy, přičemž každý fenotyp je popsán souborem klinických skutečností, funkčních změn a výsledků zobrazovacích, případně laboratorních vyšetření. Podrobně je to popsáno již v posledních českých Doporučeních, která v letošním roce vyjdou v aktualizované podobě.

Jako první s myšlenkou klasifikace a léčby podle jednotlivých fenotypů přišli španělští autoři, kteří již v roce 2012 definovali 4 základní typy (fenotypy) CHOPN.

První fenotyp podle tohoto „španělského“ rozdělení představují nemocní se stabilní chorobou bez exacerbací a bez známek astmatu, kterých je dle dat ze západní i východní Evropy přibližně 60 % všech pacientů s CHOPN. Další dva fenotypy se rozdělují podle přítomnosti chronické bronchitidy. Druhý typ má opakované exacerbační příhody s absencí chronické expektorace. Pro třetí typ jsou také charakteristické opakované exacerbace a k tomu přítomné známky chronické bronchitidy.

Čtvrtý fenotyp je označován jako tzv. ACO, resp. ACOS (Astma COPD Overlap, resp. Astma COPD Overlap Syndrom) a zjednodušeně se dá říci, že představuje pacienty, kteří mají klinické a funkční rysy astmatu i CHOPN současně. Tato skupina nemocných dobře reaguje na inhalační glukokortikoidy. Pacienti s tímto překryvným fenotypem mají často pozitivní bronchodilatační test, anamnézu atopie a bronchiálního astmatu v dětství či časné dospělosti, přítomnost laboratorních známek eozinofilního zánětu, případně epizody záchvatovité dušnosti. Navzdory tomu však dlouhodobě kouří, takže se u nich po čase vyvine plicní emfyzém a chronická bronchitida. Takových pacientů je odhadem mezi 4–10 % populace nemocných s CHOPN podle toho, jak přísná kritéria používáme.

Autoři této klasifikace předpokládali, že každý z pacientů patří konstantně do jedné z uvedených skupin. Ukazuje se však, že nemocní v průběhu doby mohou svou typologii měnit v důsledku léčby či naopak progrese choroby, což se týká zejména exacerbačních fenotypů. Například při sledování pacientů v České multicentrické výzkumné databázi CHOPN České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP (viz chopn.registry.cz) jsme zjistili, že při použití zmíněné fenotypové stratifikace španělských autorů se během 2 let fenotyp neměnil u 2/3 pacientů, zatímco jejich klasifikace podle aktuální verze GOLD (2017) byla ve 3 kontrolách během dvou let prospektivního sledování shodná pouze u 40 % nemocných.

Nicméně pro zpřesnění klasifikace nemocných lze využívat i nový princip tzv. fenotypových nálepek. Dle doporučeného postupu ČPFS je těchto nálepek 6 a představují 6 základních léčitelných charakteristik CHOPN. S tím, že každý pacient může mít jen jednu ale i více nálepek. První nálepka představuje pacienty s chronickou bronchitidou. Pro druhou nálepku je typická přítomnost plicního emfyzému, pro třetí jsou charakteristické frekventní exacerbační příhody (minimálně 2 za posledních 12 měsíců), čtvrtá nálepka představuje překryvný fenotyp CHOPN s bronchiektáziemi, pátá fenotyp tzv. plicní kachexie a šestá překryvný fenotyp CHOPN s bronchiálním astmatem, tedy tzv. ACO (viz výše).

Nálepky slouží k zpřesnění odhadu tíže choroby a prognózy nemocného a k možnostem větší personalizace léčby. Absolutně nejmalignější kombinací je, pokud se u nemocného vyskytuje současně plicní emfyzém, frekventní exacerbace a ještě kachexie. Přítomnost takové kombinace by měla vést k co nejrychlejší specifické intervenci všech 3 fenotypů.

Ve kterých oblastech se podle vás v klinické praxi dělají největší chyby?

Chyby či rezervy spatřuji hned v několika oblastech:

1) Pacienti se do péče pneumologů dostávají relativně pozdě a jsou diagnostikováni v těžších stadiích, které se hůře terapeuticky ovlivňují. Velkou roli v tom sehrává nedostatečná osvěta, případně obavy na straně pacientů.

2) V praxi jsme také někdy svědky nedostatečné diferenciální diagnostiky. Pod diagnózou CHOPN mohou být mylně vedeni např. pacienti v pozdní fázi astmatu či se specifickou formou cystické fibrózy nebo primárními bronchiektaziemi bez CHOPN. Někteří lékaři se spokojí pouze s provedením spirometrie, aniž by indikovali další doplňující vyšetření. Málo se také myslí na deficit α-1 antitrypsinu. I když by se měl vyskytovat asi u 1 % populace, diagnostikovaných je však pouhých několik desítek pacientů. Přitom je pro každého pacienta s A1AT deficitem v ČR zajištěná plně hrazená substituční (neboli augmentační) terapie.

3) V oblasti léčby lze jako určitou chybu vnímat to, že pacient má nasazenou chronickou medikaci po dlouhou dobu bez změn, navzdory tomu že se jeho stav časem změnil, a tudíž jsou u něj indikovány např. mukolytika či roflumilast (selektivní inhibitor fosfodiesterázy 4).

4) Velmi málo je indikována rovněž paliativní léčba u nemocných v terminálním stadiu

5) Velké chyby pozorujeme v oblasti inhalační techniky. Odhaduje se, že nejméně 50 % pacientů inhalační techniku neovládá a výsledkem je neefektivní léčba. Částečně je to výsledkem i nedostatečné edukace a absence opakované kontroly ze strany lékařů. Podle zahraničních dat cca 25 % nemocných nebylo nikdy poučeno, jak má správná inhalace vypadat, a u poloviny neproběhla opakovaná kontrola správnosti inhalační techniky.

6) Za velký nedostatek, který se však vyskytuje specificky pouze v českém zdravotnictví, lze označit i bezprecedentní diskriminaci pacientů kuřáků, kteří se kvůli své závislosti nedostanou díky limitacím ze strany plátců k moderní inhalační léčbě. V České republice totiž platí nesystémová úhradová limitace pro nákladnou inhalační léčbu, která je hrazená pouze nekuřákům a ex-kuřákům. Přitom u kouřících diabetiků či kardiaků podobný přístup neexistuje. Tito pacienti mají hrazenu nákladnou antidiabetickou léčbu či potahované stenty zcela bez ohledu na to, zda kouří, či nikoli. Limitace na kuřáky a ex-kuřáky byla v případě léčby CHOPN uměle nastavena již před mnoha lety a plátci se brání její (logické) změně navzdory tomu, že podle odborné společnosti (ČPFS) by moderní bronchodilatační léčba mohla být indikována i u všech prokazatelně spolupracujících kuřáků, kteří se snaží své závislosti zbavit (tedy prokazatelně bojují se svou závislostí na nikotinu).

Zmínil jste určité nedostatky v diferenciální diagnostice. Na co by se tedy v rámci diagnostického procesu u pacientů s CHOPN nemělo zapomínat?

Zásadní je stále podrobná anamnéza zaměřená na symptomy a potíže typické pro astma a CHOPN. Klíčové je také pátrání po všech inhalačních rizikových faktorech, které by mohly přispívat k rozvoji či zhoršovat průběh CHOPN. Základem funkčního vyšetřování je spirometrie s bronchodilatačním testem, často ke zpřesnění diagnózy pomůže ještě celotělová bodypletysmografie a vyšetření plicní difúze. U komplikovaných pacientů lze ještě provést zátěžové testy, kde za zlatý standard stále považujeme spiroergometrii. Někdy pro odlišení mezi astmatem a CHOPN pomůže také tzv. kortikoidní test. Neméně důležitou součástí diagnostiky je též cílené hledání a následné sledování dalších komorbidit pacienta.

Žijeme v informační době, člověk je prostřednictvím medií i díky osobní účasti na nejrůznějších odborných akcích zahlcován množstvím novinek. Uvítal byste edukační aktivity, které mají za cíl usnadnit lékařům orientaci v záplavě odborných informací?

Je nereálné, aby se běžný klinik seznámil se všemi novými pracemi, které jsou publikovány v mediích či zveřejněny v rámci nejrůznějších odborných akcí. Pro ilustraci, jen na Pubmed se každý rok objeví 15-20 tisíc prací, které mají spojitost s problematikou CHOPN. Proto uvítám každou novou aktivitu, která nám pomůže se v té záplavě odborných informací lépe orientovat. Jednou z forem mohou být stručné komentáře renomovaných odborníků, kteří upozorňují na zásadní novinky z oblasti, které se profesně věnují. Rychlý praktický přehled mohou přinést i stručné souhrny z vybraných přednášek, jež zazní na různých odborných akcích. A právě jednou z takových užitečných aktivit by mohl být nově vznikající portál respironews.cz.

Tomáš Novotný