Glifloziny pronikají z diabetologie a kardiologie i do nefrologie

Do klinické praxe byly glifloziny uvedeny jako perorální antidiabetika, která inhibují činnost sodíko-glukózových kotransportérů SGLT2, lokalizovaných v proximálním tubulu ledvin. Díky tomu dochází k řízené natriuréze a glykosurii, což v konečném důsledku vede ke zlepšení glykemie – tedy i kompenzace diabetu. Vlivem zvýšené koncentrace natria v moči se taktéž zvyšuje i jeho nabídka pro detekci v macula densa, takže dochází k vazokonstrikci aferentní arterioly a ke snížení glomerulární hyperfiltrace, která je pro diabetiky typická. Vedle poklesu glykemie a nefrologického působení se ukázalo, že se inhibitory SGLT2 svým mechanismem účinku podílejí také na redukci hmotnosti, krevního tlaku (TK) a na mírné hemokoncentraci.

KV studie s glifloziny u DM a průkaz nefroprotektivity

Program klinických studií, který probíhal s glifloziny v léčbě diabetu před jejich uvedením do diabetologické praxe, je poměrně rozsáhlý a dle požadavku Food and Drug Administration (FDA) a Evropské lékové agentury (EMA) zahrnoval také studie hodnotící jejich kardiovaskulární (KV) bezpečnost (DECLARE-TIMI 58 s dapagliflozinem, EMPA-REG OUTCOME s empagliflozinem a CANVAS s kanagliflozinem). Diabetici, zařazení do vyjmenovaných tří studií, měli nejen aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASKVO) nebo rizikové faktory aterosklerózy, ale mnozí také srdeční selhání (HF). Metaanalýza těchto studií, publikovaná Zelnikerem TA et al. (Lancet 2019), potvrdila pozitivní efekt gliflozinů na KV výstupy a také poukázala na fakt, že jejich podávání bylo asociováno se signifikantním poklesem hospitalizací pro HF – o 29 %, respektive 36 % u diabetiků s ASKVO, respektive s rizikovými faktory. Ještě významnější vliv byl zaznamenán u kompozitního renálního cíle (zhoršení renálních funkcí, selhání ledvin a úmrtí z renálních příčin), kdy došlo ke snížení rizika o 44 %, respektive 46 %. V případě celkové mortality pak bylo dosaženo signifikantního snížení o 17 % v kohortě jedinců s diabetem a ASKVO, o 10 % pak v kohortě jedinců s diabetem a rizikovými faktory, tento trend byl však nesignifikantní. Logicky se proto nabízela otázka, zda budou inhibitory SGLT2 fungovat i u pacientů s HF a s chronickým onemocněním ledvin (CKD).

Epidemiologie naznačuje propojení kardiorenálního a metabolického rizika

V této souvislosti stojí za připomenutí několik epidemiologických dat, která podporují nutnost mezioborové spolupráce diabetologů, kardiologů a nefrologů. Je známo, že více než desetina populace se potýká s diabetem, zhruba desetina s CKD a přes 2 % s některou formou HF. Diabetes je přitom významným rizikovým faktorem pro rozvoj HF i CKD a vyskytuje se u přibližně 40 % takto nemocných. Naproti tomu, v populaci diabetiků je asi čtvrtina pacientů s CKD a 10 % s HF. Ukazuje se dále, že srdeční a renální selhání se vzájemně negativně ovlivňují, což může vyústit ve vznik různých typů kardiorenálního syndromu. Asi polovina osob s HF má současně CKD a třetina osob s CKD má i HF (u dialyzovaných je to dokonce 45 %).

Pozitivních účinků gliflozinů u HF je mnoho

Proč by tedy glifloziny měly fungovat u pacientů se srdečním selháním? Důvodů je hned několik. Prvním je diuretický efekt, který sníží preload a afterload, tudíž i TK a zatížení zejména levé komory. Dále se uplatňuje již zmiňovaná glykosurie, která omezuje hyperglykemii a glukotoxicitu, to znamená, že dlouhodobé podávání inhibitorů SGLT2 patrně snižuje riziko rozvoje mikro- a makrovaskulárních komplikací včetně ICHS, jedné ze zásadních etiologií srdečního selhání. Velký význam má natriuréza, kdy se zvyšuje nabídka sodíku pro detekci v macula densa, což sekundárně příznivě ovlivňuje systém renin–angiotenzin–aldosteron, který je u pacientů s HF jinak velmi aktivován. Terapie glifloziny působí zároveň nefroprotektivně a zvyšuje produkci erytropoetinu, jenž je zodpovědný za navýšení koncentrace hemoglobinu, respektive dodávky kyslíku do tkání. Pravděpodobný je i pozitivní vliv na energetický metabolismus myokardu při účinku inhibitorů SGLT2 na lipolýzu a hladinu glukagonu. Zajímavá je zatím ne zcela objasněná souvislost s poklesem aktivity sympatického nervového systému, který je u nemocných s HF rovněž aktivován. Posledním zvažovaným mechanismem je přímý efekt na myokard, ve kterém sice nejsou lokalizovány kotrasnportéry SGLT2, ale nacházejí se zde kotransportéry SGLT1, na které glifloziny v určité míře působí také. Z některých experimentálních prací vyplývá, že v důsledku blokády SGLT1 dochází ke snížení oxidačního stresu a produkce kyslíkových radikálů, které představují důležitý parametr v genezi srdečního selhání.

Kardioprotektivita dapagliflozinu a empagliflozinu v číslech

Jako první prokázala benefit z podávání gliflozinů u pacientů s HF se sníženou ejekční frakcí levé komory (EF LK ≤ 40 %, HFrEF), bez ohledu na přítomnost diabetu, studie DAPA-HF s dapagliflozinem (McMurray JJV et al., N Engl J Med 2019). V porovnání s placebem vedl dapagliflozin k poklesu primárního kompozitního cíle, tj. zhoršení HF plus KV úmrtí, o 26 % (v podskupině diabetiků to bylo o 25 % a u nediabetiků o 27 %). V případě pouze hospitalizace pro HF byla dokonce zaznamenána redukce o 30 %, mortalita z KV příčin, respektive ze všech příčin, byla snížena o 18 %, respektive 17 % (HR 0,82 [0,69–0,98]; respektive 0,83 [0,71–0,97]). K podobným výsledkům dospěla i studie EMPEROR-Reduced s empagliflozinem (Packer M et al., N Engl J Med 2020), ačkoli pokles KV i celkové mortality byl nižší a nebyl signifikantní (HR 0,92 [0,75–1,12]; respektive 0,92 [0,77–1,10]). Metaanalýza těchto dvou klinických hodnocení, zveřejněná Zannadem F et al. (Lancet 2020), pak potvrdila konzistentní efekt empagliflozinu a dapagliflozinu na hospitalizace pro HF a naznačila, že oba inhibitory SGLT2 zlepšují renální cíle u nemocných s HFrEF. Metaanalýza také dokládá redukci celkové i KV mortality, avšak tyto výsledky jsou v obou případech „taženy“ zejména mortalitními daty dapagliflozinu.

Studie potvrdily také nefroprotektivitu gliflozinů

Na nefroprotektivní účinnost gliflozinů poprvé poukázala studie CREDENCE s kanagliflozinem, cílená na diabetiky s renálním postižením, přičemž zhruba 15 % pacientů mělo srdeční selhání (Perkovic V et al., N Engl J Med 2019). Oproti kontrolní skupině bylo opět zaznamenáno statisticky významné snížení primárního kompozitního cíle, tj. terminálního stadia onemocnění ledvin plus zdvojnásobení hladiny kreatininu plus KV a renálního úmrtí, ale i dalších cílů včetně hospitalizace pro HF. Studie DAPA-CKD (Heerspink HJL et al., N Engl J Med 2020) posléze potvrdila efektivitu dapagliflozinu u diabetiků i nediabetiků s poškozením ledvin, ať už jde o renální nebo KV výstupy. Ukázal se mimo jiné pokles primárního nefrologického kompozitního cíle o 39 %, pokles úmrtí ze všech příčin o 31 % a hospitalizace pro HF poklesly o 49 %.

Je tedy zřejmé, že diabetes představuje významný rizikový faktor pro srdeční i renální selhání. Inhibitory SGLT2 přitom velmi dobře fungují nejen jako antidiabetika, ale také v prevenci a léčbě HFrEF, a po zhruba dvaceti letech se stávají novou terapií i pro pacienty s CKD. Dokončené randomizované klinické studie zaměřené na HF a CKD má prozatím jako jediný dapagliflozin.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na virtuálním semináři „Dapagliflozin: první hrazený SGLT2i v léčbě HFrEF“ přednesl:
doc. MUDr. Josef Kořínek, Ph.D.
II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze