Tabletová, nebo „smart“ forma? Kam se ubírá vývoj inzulinoterapie?

Objev molekuly inzulinu týmem kanadských vědců v roce 1921 odstartoval století převratných inovací v péči o pacienty s diabetem. Výzkum a vývoj v oblasti inzulinoterapie, který se postupně přesunul od izolátů zvířecích hormonů slinivky břišní přes produkty rekombinantní technologie až k vývoji moderních inzulinových analog, nepolevuje ani na počátku 21. století. Cílem dalšího intenzivního bádání je tvorba nových sofistikovaných léčiv a pomůcek!

Během snah o napodobení průběhu fyziologické glykemické křivky u diabetiků externí substitucí inzulinu vyšlo najevo, že humánní inzuliny k tomuto účelu (intenzifikované inzulinoterapie) nebudou – vzhledem ke svým vlastnostem – právě nejvhodnější (Kruszynska YT et al., Diabetologia 1987). Nástup jejich účinku byl příliš pomalý (cca 2,5 hodiny) a při podání vyšších dávek (24 IU) účinek přetrvával velmi dlouho (7–8 hodin). U pacientů se navíc při jejich podání vyskytovala příliš velká intradenní variabilita rychlosti nástupu a odeznívání účinku (Heise T et al., Diabetes 2004). Tyto obtíže do jisté míry odstranil nástup tzv. prandiálních inzulinů s vhodnější farmakodynamikou (nástup maximálního účinku u verze „ultra rapid“ pod 1 hodinu a doba působení cca 5 hodin). Ani to sice ještě nebylo ideální, ale přicházely další a další inovace, které vyústily až do podoby dnešních moderních inzulinových přípravků. Například bazální inzulinová analoga druhé generace (glargin, degludek), jejichž koncentrace nabíhá již prakticky bez peaku a účinek přetrvává až 24 hodin, umožňují u diabetika dosahovat bazální hladiny inzulinu v téměř fyziologické úrovni.

Inzulin jednou týdně?

Pro další zlepšení kvality života diabetiků se výzkumníci nyní snaží vyvinout bazální inzulin, který bude možné podávat jen jednou týdně. Dva takové produkty se již nacházejí ve 3. fázi klinického zkoušení – inzulin ikodek využívá substituce tří aminokyselin v řetězci molekuly hormonu, díky čemuž dochází k prodloužení jeho navazování na receptor a k redukci jeho enzymatické degradace, jakož i silnější reverzibilní vazby na albumin, zprostředkované připojenou 20uhlíkovou ikosanovou mastnou kyselinou (Nishimura E et al., BMJ Open Diabetes Res Care 2021), byť prostor pro další zlepšování (především homogenity dávkového profilu, hlavně první den a v posledních dnech 7denního cyklu) stále existuje. Účinnost a bezpečnost týdenního režimu podávání bazálního inzulinu ikodeku ve srovnání s léčbou inzulinem glarginem U100 testovaly s uspokojivými výsledky TIR (time in range) i HbA_1c dvě studie fáze II (Rosenstock J et al., N Engl J Med 2020 a Bajaj HS et al., Diabetes Care 2021). Studie autorů Silver R et al. (Diabetes Care 2021) též ukázala, že ani trvání případných hypoglykemických epizod se od inzulinu glarginu U100 neliší. Steady-state se nicméně i u inzulinu ikodeku bude muset dosahovat pomocí podání úvodní (zhruba dvojnásobné) dávky.

Druhým slibným jednou týdně aplikovaným bazálním inzulinem je produkt na bázi fúzního proteinu s jednořetězcovým inzulinem a Fc části humánního IgG₂, tzv. basal insulin Fc (BIF). Ten by měl vykazovat též pomalejší absorpci a vyšší receptorovou selektvitu a být kombinovatelný s jednou týdně podávanými inkretiny (Heise T et al., J Endocr Soc 2021). Předpokládá se u něj i delší poločas eliminace (předběžně snad až 21 dní). I zde bude nutné podávat úvodní dávky (až trojnásobné). S inzulinem BIF byla prozatím publikována jen jedna studie, která porovnávala jeho účinnost a bezpečnost s inzulinem degludekem (Frias JP et al., J Endocr Soc 2021), byť o odlišné titrační hodnotě cílové glykemie nalačno (pro degludek byla cílová lačná glykemie 5,5 mmol/l, zatímco pro BIF 7,8 mmol/l, respektive 6,7 mmol/l). Výsledky jsou dobré (BIF zaznamenal trend k nesignifikantnímu snížení HbA_1c i k výskytu hypoglykemií), avšak čeká se na další reprodukovatelné výzkumy.

Chceme inzulinové pilulky!

Po podávání inzulinu per os touží pacienti (a možná i diabetologové) již dlouhou dobu – první pokusy s perorální inzulinovou léčbou (spíše kazuistické) pocházejí z let nedlouho následujících po objevu tohoto hormonu (Harrison GA et al., Br Med J 1923). Nicméně ani tehdy, ani později v 21. století (Heinemann L et al., J Diabetes Sci Technol 2009) se nepodařilo vyřešit problém s absorpcí inzulinu, k níž v trávicím traktu dochází jen nalačno, a se související prudkou hypoglykemií a následným vymizením účinku po pozření potravy.

Určité blýskání na lepší časy je snad možné vypozorovat ve studii s perorálně podávaným inzulinem vázaným na albumin (Halberg IB et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2019), který vykazoval srovnatelný profil HbA_1c i epizod hypoglykemie jako použitý komparátor (s.c. inzulin glargin). Při porovnání použitých denních dávek perorálního inzulinu potřebných pro navození srovnatelného efektu s inzulinem glarginem byl zjištěn až 58násobný rozdíl v důsledku značně nízké biologické dostupnosti perorálně podávaného inzulinu (jen 2 %), což zatím činí jeho produkci ekonomicky nerentabilní. Na inzulinové tablety si tedy pacienti budou muset ještě nějakou dobu počkat.

Smart od roku 1979

Není překvapivé, že tlaky na inovativní technologie a volání po „chytrém“ (vy)řešení potíží se vstřebáváním inzulinu v trávicím traktu, jeho rychlé eliminaci v játrech a minimálních hypoglykemických výkyvech po podání jsou silné a vedly vědce ke snahám myslet ve směru „tak nechme inzulin uvolňovat, jen pokud vzroste koncentrace glukózy v organismu“. Tyto úvahy se v odborném tisku zhmotnily již před 40 lety (Brownlee M, Cerami A, Science 1979; 206:1190–1191), kdy vědci prováděli pokusy s glykosylovaným inzulinem navázaným na protein lektin, z nějž by se uvolňoval jen při zvýšení koncentrace glukózy v krvi (zaznamenané citlivým senzorem) a po jejím snížení byl opět zachycen lektinem. Jak správně tušíte – není to tak jednoduché. Problematická je hlavně citlivost a rychlost reakce dostupných senzorů a také toxicita těchto molekul.

Výzkum však pokračuje dále – jedna ze zajímavých (a doposud nevyvrácených) nových přelomových idejí pracuje s navázáním glykosylovaného inzulinu na glukózové transportéry červených krvinek, které na kolísání glykemie reagují velmi přesně (a rychle). V experimentech na myších modelech jsou výsledky doposud velmi slibné (Wang C et al., Adv Mater 2017), nicméně klinických studií testujících tento koncept prozatím příliš mnoho neproběhlo. Konkrétně jedna (Krug AW et al., Clin Pharmacol Ther 2019), která však konstatovala, že tento model zatím není použitelný v klinické praxi.

Jedna z farmaceutických firem nicméně realizovala studii fáze I, ve které se jí koncept glukózo-senzitivního vyplavování inzulinu (NN1845) podařilo ověřit. Nezbývá než čekat na výsledky dalšího testování.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které během 58. diabetologických dnů v dubnu 2022 v Luhačovicích přednesl:
Dr. Tim Heise
Profil Institut für Stoffwechselforschung, Neuss; Universitätsklinikum Düsseldorf, Německo