Diagnostika sekundárně progresivní roztroušené sklerózy – DOKONČENÍ

Diagnostika sekundárně progresivní roztroušení sklerózy (MS) je problematická a bývá většinou potvrzena retrospektivně – na základě historie postupného zhoršování po počátečním průběhu relabujících forem onemocnění. Vzhledem ke komplexní patologii jsou potřebné nové diagnostické biomarkery, například kvantitativní klinické testy či nové sérové markery. Klíčový je samozřejmě vývoj nových léků s jinými mechanismy účinku, které budou reflektovat odlišnou imunopatogenezi progresivních forem nemoci. Velký důraz má být kladen na symptomatickou terapii a kvalitní spolupráci s protetiky a rehabilitačními lékaři. S cílem identifikace pacientů, kteří budou z terapie nejvíce benefitovat, byly do praxe zavedeny modifikátory hodnotící aktivitu a progresi choroby. Právě aktivita onemocnění je indikátorem pro větší šanci na dobrou terapeutickou odpověď. Na toto téma přednášela v rámci edukační platformy RS Akademie, organizované společností Novartis, doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Je třeba zdůraznit, že neexistuje „magická čára“ mezi relabující-remitentní (RR) a sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (SPMS). Jde o kontinuální proces a je definováno určité přechodové období, ve kterém se progresivně zhoršuje klinický stav mezi jednotlivými relapsy (Lublin FD et al., Neurology 1996). SPMS je charakteristická kontinuálním postupem onemocnění s občasnými nasedajícími relapsy (nebo bez nich), které jsou často spojeny s infekčním onemocněním. Může se vyskytnout částečná remise nebo určité plateau, ale přesto dochází k postupnému zvyšování disability. „Typicky vám pacient řekne, že jeho stav je v posledních třech měsících stabilní, ale že už dobře nezvládá běžné činnosti nebo chůzi tak, jako před rokem, že má méně energie, pozoruje větší nestabilitu a únavu. Klinické symptomy se tedy pomalu zhoršují,“ vysvětluje D. Horáková.

Důležitým nástrojem k diagnostice SPMS je škála EDSS (Expanded Disability Status Scale). Má rozsah od 0 do 10 a narůstající hodnota značí závažnost disability. EDSS 4 je označení pro signifikantní disabilitu, při EDSS 6 potřebuje pacient jednostrannou oporu, nemocný připoutaný na invalidní vozík je ve stavu EDSS 7 a 10 znamená smrt. Kdy podle D. Horákové dochází k přechodu do SPMS? „Pacienti se začínají do progresivní fáze překlápět při hodnotě EDSS 3–3,5 a u 70 % nemocných je sekundární progrese diagnostikována mezi hodnotami tři až šest.“

A jaká je tedy definice SPMS? „Aby mohla být potvrzena sekundárně progresivní fáze, musí dojít k progresi disability minimálně o jeden stupeň u pacientů s EDSS ≤ 5,5 nebo o 0,5 stupně u nemocných s EDSS ≥ 6, a to bez přítomnosti relapsu. Minimální hodnota EDSS musí být čtyři a ve funkčním motorickém systému je jedinec na stupni dva. Tato progrese musí být konfirmována za další 3 měsíce,“ popisuje tzv. Lorscheiderova diagnostická kritéria D. Horáková. Ukázalo se, že použití této definice vede ke stanovení sekundární progrese o tři roky dříve, než když se vychází pouze z klinického zhodnocení (Lorscheider J et al., Brain 2016). „Určitým limitem této definice je to, že nezohledňuje kognitivní postižení nemocných, což je zcela zásadní oblast pro zhodnocení disability. Je důležité zmínit, že pokud má pacient zpočátku větší rezervu, nemusí pak jednorázové vyšetření ukázat kognitivní problém. Proto je důležité nemocné v tomto ohledu vyšetřovat kontinuálně, alespoň jednou ročně,“ doplňuje další aspekt diagnostiky D. Horáková.

Radiologická data

Jasná kritéria pro vyšetření magnetickou rezonancí (MR) ukazující na konverzi do sekundární progrese nebyla definována, nicméně je známo, že v mozku pacienta dochází v průběhu choroby ke změnám. Pro RRMS jsou typická izolovaná ložiska, která pomalu progredují (tzv. slowly expanding lesions), což je těžko okem postižitelné. V průběhu času dochází ke splývání ložisek (tzv. confluent lesions). Zároveň se stupňuje atrofie mozku. Tyto změny jsou ale těžko zachytitelné, pokud není možné snímky porovnávat v dlouhodobém časovém horizontu.

Zároveň probíhají tzv. úklidové procesy, které vyčistí určité oblasti postižených částí mozku. Což může na první pohled vést k paradoxní stabilizaci nebo dokonce ke snížení celkového objemu lézí, nicméně zároveň to značí narůstající atrofii mozku a fakt, že pacient přechází do terminálního stadia onemocnění (Zivadinov R et al., Am J Neuroradiol 2019).

Dalším znakem progresivní fáze MS je nárůst kortikálních ložisek. Nicméně ani nové technologie MR nejsou pro zhodnocení těchto znaků dostatečné. „Je to jistě dáno i tím, že kortikální ložiska jsou výrazně méně inflamatorní, a proto nejsou dobře zobrazitelná na magnetické rezonanci,“ objasňuje D. Horáková.

Lze ovlivnit sekundární progresi a nárůst disability?

Vzhledem k tomu, že v různé fázi onemocnění převládají odlišné patofyziologické procesy, bude třeba v sekundárně progresivním stadiu choroby indikovat jiné terapeutické přístupy než v relabující-remitentní fázi. Na důležitosti v pozdních fázích choroby bude nabírat léčba zaměřená na zmírnění neurodegenerace a na neuroprotekci. „Zde je ale třeba zdůraznit, že zcela klíčové je zahájit časnou a agresivní léčbu, protože všechna následná stadia jsou ovlivněna iniciální zánětlivou odpovědí. Proto může efektivní protizánětlivá terapie časného stadia roztroušené sklerózy redukovat nebo úplně eliminovat následnou progresi choroby,“ upozorňuje D. Horáková.

Tento fakt potvrdila jedna menší italská studie, která na základě dat od přibližně 1 300 pacientů s MS sledovala pravděpodobnost progrese do EDSS 6,0 dle období diagnózy. Jako referenční hodnota byla brána pravděpodobnost u nemocných s potvrzením MS v období 1980–1990. Jejich šance, že v 55 letech budou mít EDSS 6, tedy budou potřebovat jednostrannou oporu při chůzi, byla 50 %. Po roce 2000 však došlo ke statisticky významné redukci pravděpodobnosti progrese disability. Po roce 2006 byla pravděpodobnost progrese do EDSS 6 snížena až o 46 % (Capra R et al., Mult Scler 2017). „Nepochybně se na tomto oddálení progresivní fáze podílí časnější zahajování terapie, ale i účinnější a agresivnější léčba raných stadií choroby,“ komentuje výsledky výzkumu D. Horáková.

Jakou terapii lze pacientům v progresivní fázi choroby nabídnout?

„V současnosti pro terapii roztroušené sklerózy disponujeme nemalým počtem léčivých přípravků a některé z nich byly zkoušeny i ve fázi progresivní. Již před mnoha lety byly u aktivní sekundárně progresivní choroby testovány interferony a v jedné ze studií vyšly signifikantně lepší výsledky, nicméně dnes jsou už dostupné účinnější možnosti. Dva z přípravků prokázaly ve fázi III klinického výzkumu signifikantní výsledky u progresivní roztroušené sklerózy. Jedním z nich je siponimod a druhý okrelizumab,“ říká D. Horáková.

Siponimod je perorální modulátor receptoru pro sfingosin-1-fosfát, se selektivitou k subtypu 1 a 5, čímž je podmíněn jeho příznivější bezpečnostní profil oproti neselektivně působícímu fingolimodu. Zejména pak jde o nižší riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků. Hlavní oblastí působení siponimodu je na periferii, kde inhibuje výstup aktivovaných lymfocytů z lymfatických uzlin a tím i jejich vstup do centrálního nervového systému (CNS). Lék prochází hematoencefalickou bariérou a preklinická data ukazují, že by mohl vykazovat protizánětlivý účinek i přímo v CNS (Behrangi N et al., Cells 2019). Siponimod prokázal ve studii EXPAND statisticky významně lepší výsledky oproti placebu v primárním cílovém ukazateli, kterým byla doba do tříměsíční konfirmované progrese disability (CDP). Během aktivní léčby byla pozorována 21% redukce (HR 0,79; 95% CI, 0,65–0,95; p = 0,013) (Kappos L et al., Lancet 2018).

Další molekulou je okrelizumab, protilátka proti CD20, jehož hlavním cílem jsou zejména B-lymfocyty. V klinickém hodnocení ORATORIO prokázal okrelizumab v porovnání s placebem 24% snížení rizika CDP (HR 0,76, 95% CI 0,49–0,98; p = 0,0321) (Montalban X et al., N Engl J Med 2017).

„Zcela zásadní význam u našich pacientů má symptomatická terapie, které je třeba věnovat velkou pozornost. Kromě medikamentózní terapie je nutné apelovat na zdravý životní styl pacientů. Jsou náznaky, že některé typy diet, včetně ketogenní, mohou pozitivně ovlivnit únavu. Klíčová je pravidelná a přiměřená fyzická aktivita a zcela zásadní je také kvalitní rehabilitace, kognitivní trénink a dostupnost vhodných pomůcek, které mohou výrazně pomoci zlepšit kvalitu života nemocných,“ uzavírá D. Horáková.

(red)

PRVNÍ ČÁST ZDE