Komentář k ACTRIMS-ECTRIMS 2020: Zdá se, že vlivy zevního prostředí do značné míry určují průběh roztroušené sklerózy

Autorkou příspěvku „Epigenetic changes in the brain and immune cells of MS patients“, je prof. Patrizia Casacciaová, MD, PhD, z Icahn School of Medicine at Mount Sinai v New Yorku. Genetické a epigenetické faktory u pacientů s roztroušenou sklerózou (MS) jsou aktuálně předmětem velmi intenzivního výzkumu. Podaří-li se jim správně porozumět, mohlo by dojít k objasnění patofyziologie a patogeneze MS jako takové – bylo by také možné lépe pochopit jednotlivé fenotypy MS a tím pádem i individuálněji cílit léčbu či predikovat prognózu.

Možný objev prediktivního markeru MS?

Sdělení P. Casacciaové cílí na otázku, k jakým epigenetickým změnám dochází v mozku a imunitních buňkách nemocných s MS. Pro začátek je třeba si ujasnit, co přesně znamená pojem „epigenetická změna“. Zatímco u genetických mutací dochází ke změně v sekvenci DNA, tedy v pořadí nukleotidů, u epigenetických modifikací zůstává řetězec DNA beze změny – mění se však genová exprese.

K epigenetické regulaci může dojít několika způsoby. Zřejmě nejznámějším z nich je metylace DNA. Bylo zjištěno, že při nízké míře metylace je exprese genu vysoká, a naopak pokud je daná oblast DNA silně metylována, je genová exprese nízká.

P. Casacciaová prezentuje výsledky studií, které přinášejí ohledně epigenetických faktorů zajímavé informace. Cílem první popisované práce bylo zjistit, zda existují rozdíly v metylaci DNA ve vzorcích normálně vypadající bílé hmoty mozku pacientů s MS a ve vzorcích zdravé populace, případné rozdíly popsat a vyvodit jejich potenciální funkční důsledky. Výsledky prokázaly, že oblasti nepoškozené bílé hmoty u nemocných s MS vykazují epigenetické změny. U genů ovlivňujících antigenní procesy došlo ke snížení metylace DNA s vysokými hladinami exprese; naopak u genů, které se účastní novotvorby myelinu, byla metylace zvýšená, a hladina exprese tudíž podstatně nižší.

Epigenetické změny lze ovlivnit i léčbou

Jeden ze zkoumaných genů, NDGR1, byl v práci označen jako marker pro oligodendrocyty, tedy buňky, které tvoří myelin. Jeho výzkum by mohl vést k převratným zjištěním – markery, které by dokázaly predikovat průběh MS a odpověď na léčbu, totiž zatím chybějí. Gen NDGR1 by mohl být jedním z prvních markerů tohoto typu.

Druhá studie, již P. Casacciaová prezentovala, byla provedena za účelem zjištění rozdílů v metylaci DNA u CD4+ T-lymfocytů z krve nemocných s MS, léčených glatimeracetátem (GA) nebo estery kyseliny fumarové (FAE), při porovnání s pacienty bez terapie. Podařilo se izolovat vzorec s velmi vysokou metylací DNA u lokusu miR21. Zatímco nízká metylace v této oblasti vede k expresi genu pro chemokinový receptor CCR6, což je patogenní jev, u pacientů léčených FAE došlo k vysoké metylaci miR21 – tím se snížila jeho exprese a došlo tak k redukci CCR6. Tento výsledek v podstatě ukazuje, že FAE dokáže zabránit patogennímu procesu, který je spuštěn expresí CCR6.

Vyšší proliferace monocytů u pacientů s vysokým BMI

Třetí práce, o níž příspěvek P. Casacciaové pojednává, porovnávala rozdíly v metylaci DNA monocytů v krevních vzorcích od pacientů s relabující-remitentní MS (RRMS), které rozdělila do dvou skupin podle hodnoty indexu tělesné hmotnosti (BMI). Bylo prokázáno, že nemocní s vysokým BMI mají vyšší množství ceramidu, zvýšené počty cirkulujících monocytů a dochází u nich ke zvýšené metylaci DNA a snížené expresi genů negativně regulujících proliferaci – monocyty tedy oproti populaci s nižším BMI proliferují více. Výživa tedy ovlivňuje skladbu krevních lipidů, což mění průběh epigenetických změn v jádrech monocytů a může vést k potenciálně patogenním výsledkům. Pacienti s vysokým BMI měli často vyšší aktivitu MS oproti skupině s nízkým BMI a vykazovali také horší změny podle skóre EDSS.

Všechny tyto příklady prezentují pouze některé z mnoha epigenetických změn, které u pacientů s MS probíhají. Pro odhalení mnohých dalších, potenciálně velmi patogenních změn je třeba provést ještě více studií. Pomocí výsledků zmíněných prací však lze velice dobře propojit to, co je již dlouho známo z praxe – že vlivy zevního prostředí do značné míry určují průběh MS jako takové.

MUDr. Mgr. Matouš Rous
Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc