Léčba modifikující chorobu a očkování proti COVID-19: jaká jsou doporučení?

Se začátkem pandemie COVID-19 a později se zahájením vakcinace proti tomuto onemocnění se objevilo mnoho otázek, jak se k nové situaci postavit u specifických populací, včetně pacientů s roztroušenou sklerózou. Znalosti a klinické zkušenosti se postupně rozšiřují, a dnes je tedy možné na některé neznámé s určitou jistotou odpovědět. Aktuálním tématem je zejména očkování, které se zdá být jediným východiskem z pandemického stavu. Jsou tedy mRNA vakcíny proti COVID-19 pro pacienty s roztroušenou sklerózou bezpečné? Nemůže aktivace imunity vést k relapsu choroby? Nese očkování mRNA vakcínami v kombinaci s různou léčbou modifikující chorobu nějaká rizika? A může tato terapie nějakým způsobem ovlivnit dostatečnost imunitní odpovědi na proběhlé očkování? Tématu se věnovala jedna z přednášek na letošním ACTRIMS Forum 2021. Domácí zkušenosti a doporučení pak ve svém komentáři přidává MUDr. Marta Vachová z Neurologického oddělení s RS centrem v Nemocnici Teplice, Krajské zdravotní.

10. srpen 2021

Navzdory určitým mezerám v dosavadních vědomostech se dá na základě obecných poznatků, zkušeností a klinických dat ze studií s jinými typy vakcín s určitou mírou jistoty konstatovat, že očkovací látky založené na technologii mRNA jsou u pacientů s roztroušenou sklerózou (MS) obecně bezpečné a jejich rizika jsou pouze minimální. Benefit očkování – ochrana před těžkým průběhem COVID-19 – mnohonásobně převyšuje nebezpečí z této infekce vyplývající. Dokonce se předpokládá, že mRNA vakcíny jsou pro nemocné s MS vhodnější než vektorové očkovací látky. Dosud nejsou k dispozici ani signály, že by se riziko vakcinace zvyšovalo při kombinaci s léčbou modifikující chorobu (DMT) nebo že by docházelo k nějakým lékovým interakcím. Co se zdá ale jako velmi pravděpodobné, je fakt, že některé skupiny DMT ovlivňují kvalitu imunitní odpovědi na vakcínu proti COVID-19.

Jak mRNA vakcíny fungují?

Tradiční očkovací látky obsahují buď oslabený virus, nebo jeho purifikované proteiny. mRNA vakcíny nesou messengerovou ribonukleovou kyselinu, která kóduje virový protein. Po aplikaci takové očkovací látky použijí buňky injikovanou mRNA jako předlohu, templát, pro syntézu příslušné bílkoviny – v případě COVID-19 se jedná o tzv. spike protein (S-protein) viru SARS-CoV-2. Ten je následně prezentován buňkou dvěma různými cestami. Navázaný na MHC I. třídy ho rozpoznávají lymfocyty CD8+, které jsou zodpovědné za rozvoj buněčné imunity, a v komplexu s MHC II. třídy dochází prostřednictvím CD4+ lymfocytů ke stimulaci humorální (protilátkové) imunity. Neutralizační protilátky jsou v ochraně proti COVID-19 a s ním souvisejícím komplikacím považovány za klíčový faktor.

Imunitní odpověď nebude vždy stejná

Míra imunitní odpovědi na aplikovanou mRNA vakcínu proti COVID-19 u pacientů s MS léčených DMT bude záviset na dvou faktorech: na mechanismu účinku konkrétního přípravku, jinými slovy, které elementy účastnící se rozvoje imunity může ovlivnit, a v kterém okamžiku celého procesu pak zasahuje. K ilustraci různých příkladů vlivu DMT na rozvoj imunitní odpovědi lze použít data z klinických studií prováděných s teriflunomidem a okrelizumabem.

Teriflunomid má relativně malý vliv na imunitní systém a nepředpokládá se jeho negativní dopad na počet buněk zúčastněných na vzniku imunitní odpovědi organismu. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zkoumající účinek tohoto přípravku na rozvoj imunitní odpovědi na první i následné setkání s antigenem (v tomto případě antigenem viru vztekliny) sledovala jako primární cíl geometrický průměr titru protilátek v průběhu času po třech dávkách očkování. Pacienti léčení teriflunomidem měli v porovnání s placebovou skupinou mírně opožděnou a lehce slabší imunitní reakci po podání vakcíny, nicméně stále byla hladina protilátek bezpečně nad danou hranicí séroprotekce (Bar-Or A et al., Am Acad Neurol 2015).

Okrelizumab je monoklonální protilátka proti CD20 a svým mechanismem účinku způsobuje depleci imunitních buněk. Nedávno publikovaná studie VELOCE sledovala vliv této molekuly na rozvoj imunitní odpovědi po podání několika typů vakcín či neoantigenu. Ty byly aplikovány 12 týdnů po poslední infuzi okrelizumabu. Ačkoliv ve skupině léčené okrelizumabem byla v porovnání s kontrolním ramenem (pacienti bez léčby nebo s terapií interferonem beta) odpověď na očkování jasně snížená, což se projevilo nižšími titry IgG protilátek, hladiny imunoglobulinu byly stále bezpečně nad úrovní, která je považována za účinnou ochranu. Podobné výsledky byly pozorovány po podání neoantigenu. Z výsledků se dá odvodit závěr, že za určitých podmínek je imunity dosaženo i u takto léčených pacientů (Bar-Or A et al., Neurology 2020).

Deplece B-lymfocytů nemusí znamenat stopku pro očkování

Různé DMT mají různý vliv na rozvoj imunitní odpovědi po vakcinaci, který je dán jejich mechanismem účinku a také načasováním očkování v rámci léčebného režimu MS. Vakcíny indukují produkci neutralizačních protilátek proti spike proteinu SARS-CoV-2, které jsou pravděpodobně hlavní cestou ochrany proti onemocnění či jeho závažnému průběhu. Předpokládá se, že léky, způsobující depleci B-lymfocytů (anti-CD20, kladribin, alemtuzumab), nemají vliv na preexistující humorální imunitu, nicméně je očekáváno významné snížení protilátkové odpovědi na vakcínu podanou během léčby. U léčiv snižujících hladinu B-lymfocytů se řešením zdá být, jak se ukázalo ve studii VELOCE, podání očkovací látky s odstupem 12 týdnů po poslední infuzi či ideálně před zahájením takové DMT.

Správné načasování vakcinace je základ

Dle doporučení pracovní skupiny pro očkování proti COVID-19 vzniklé při National MS Society v USA a Kanadě by se mělo u jednotlivých DMT postupovat následovně:

DMT	Opatření
Interferony beta, glatiramer acetát, dimethyl fumarát, teriflunomid, natalizumab	Nejsou nutná žádná opatření ani zvláštní načasování vakcinace při zahajování nebo během již probíhající DMT.
Modulátory receptorů S1P (siponimod, fingolimod, ozanimod)	Pokud je to možné, ukončit vakcinaci minimálně čtyři týdny před zahájení terapie. Tato léčba může vést k lymfopenii, která by následně mohla negativně ovlivnit imunitní odpověď na očkování. Pokud už ale léčba probíhá, nejsou nutná žádná speciální opatření, předpokládá se totiž, že i tito pacienti vyvinou adekvátní imunitní odpověď.
Protilátky proti CD20 (okrelizumab, ofatumumab, rituximab)	Pokud je to možné, ukončit vakcinaci minimálně čtyři týdny před zahájení terapie. Pokud již léčba okrelizumabem a rituximabem v režimu podávání s šestiměsíčním intervalem probíhá, zvážit podání vakcíny minimálně 12 týdnů po poslední dávce DMT. V případě ofatumumabu, který je podáván jednou měsíčně, očkovat těsně před podáním této DMT. Kde je to možné, nepodávat anti-CD20 léčbu dříve než čtyři týdny po druhé dávce očkování.
Alemtuzumab (anti-CD52), kladribin (antimetabolit, analog purinu)	Pokud je to možné, ukončit vakcinaci minimálně čtyři týdny před zahájení terapie. Pokud již léčba probíhá, vakcinaci zahájit alespoň 12 týdnů, lépe ale později, po poslední dávce. Ideálně nepodávat další dávku DMT dříve než čtyři týdny po poslední vakcinaci.

Na závěr je ale třeba podotknout, že ne vždy je tento časový rozvrh možné dodržet. Základním pravidlem pak je, že lepší je podstoupit očkování kdykoliv v průběhu léčby MS než vůbec.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na ACTRIMS Forum 2021 přednesl:
prof. Amit Bar-Or, MD, FRCPC
Center for Neuroinflammation and Neurotherapeuthics; Multiple Sclerosis Division, Department of Neurology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, USA

Komentář MUDr. Marty Vachové (Neurologické oddělení a RS centrumí při Nemocnici Teplice, Krajské zdravotní):

Vzhledem k probíhající pandemii COVID-19 s nově vznikajícími mutacemi koronavirové infekce není možné stavět se k očkování, jako k jedné ze základních profylaktických metod, odmítavě.

Nedávno publikovaná izraelská data Achirona A et al. (2021) dokladují bezpečnost očkování nemocných s MS mRNA vakcínou; při podání vakcíny více než 500 nemocným nebyl pozorován zvýšený výskyt relapsů či akutní progrese nemoci. Výskyt nežádoucích účinků byl obdobný jako ve zdravé populaci. Stejně tak nebyl zaznamenán rozdíl v toleranci vakcinace mezi nemocnými léčenými DMT a jinou terapií, či bez specifické léčby.

Na podkladě těchto znalostí je doporučováno očkování nemocných s MS i v České republice. Pochopitelně musí jít o kompenzované nemocné bez známek akutní exacerbace nemoci. Tedy v remitentní fázi u RR formy MS, za dodržení ostatních bezpečnostních podmínek jako u zdravé populace. Nemocným je doporučováno vždy nejprve kontaktovat svého ošetřujícího lékaře, který má povědomost o průběhu nemoci a typu léčby, aby byla dodržena všechna bezpečnostní opatření a předešlo se tak zbytečným nežádoucím příhodám. Stejně tak je nutné eventuální očkování správně načasovat v kontextu některých specifických druhů léčby či v odstupu od akutně podaných vysokých dávek kortikoidů. Komunikace s nemocnými v tomto směru může být velmi náročná, nicméně je v tuto chvíli zásadní pro zvládnutí celé mimořádné situace.

Vzhledem k nedostatečným informacím o jiných vakcínách u nemocných s MS nemůžeme jednoznačně komentovat jejich užití. Stejně tak nemáme srovnávací studie mezi jednotlivými vakcínami a reakcemi nemocných s MS na jejich podání. Data jsou neustále evidována a v naší republice sbírána formou registru ReMuS, do kterého zadávají informace o očkovaných MS pacientech všechna centra vysoce specializované péče pro MS a neuromyelitis optica. Stejně jako ve výše uvedené publikaci z Izraele pozorujeme ty samé nežádoucí účinky jako v běžné populaci. Nejčastěji jsou to bolest v končetině, povakcinační zimnice s horečkou či bolesti hlavy.

Nepředpokládáme omezenou reaktivitu na očkování u nemocných léčených přípravky první linie. Zmiňovaná skupina autorů dále hodnotila reakci na očkování u některých typů léčiv ze skupiny s vyšší účinností (kladribin, okrelizumab a fingolimod). Byly sledovány hladiny IgG protilátek anti-SARS-CoV-2. Bohužel bez ohledu na odstup od podání okrelizumabu byla v této skupině zaznamenána nižší protilátková odpověď, stejně tak u léčených fingolimodem. Nicméně nelze vyloučit dobrou reakci v oblasti buněčné imunity. Podléhá to dalšímu sledováním a testování, data v tomto směru ještě nejsou dostupná. V tuto chvíli je tedy otázkou nutnost původně doporučovaného odstupu pěti měsíců od poslední dávky okrelizumabu před očkováním proti COVID-19 a uvažuje se o změně doporučení podání první vakcíny již po třech měsících od podání dávky léku. Což odpovídá i výše uvedeným doporučením z USA a Kanady. Ideálně by bylo vhodné očkovat nemocné před zahájením léčby těmito přípravky. O to se také snažíme u pacientů, kteří tuto léčbu nyní zahajují. Ideální je pak podat lék čtyři týdny od ukončeného očkování. Bohužel v některých případech nestabilních nemocných, kdy se snažíme o rychlou eskalaci, není vždy možné očkování provést, zejména vzhledem k časovým odstupům mezi dávkami vakcín. Proto uvítáme i opětovné zkrácení intervalu mezi jednotlivými dávkami očkování.

V neposlední řadě je však i očkované nemocné instruovat o nutnosti dalšího dodržování bezpečnostních opatření, neboť někdy vzniká mylný dojem, že očkování je stoprocentní, trvalou ochranou. Zejména rizikové pacienty je pak jednoznačně vhodné informovat i o možnosti léčby COVID-19 monoklonálními protilátkami v případě diagnostikované infekce. Při racionálním postupu je zcela jistě možnou současnou situaci zvládnout a zajistit tak skutečný návrat do normálního stavu nejen v České republice.

Reklamní sdělení