Lehké řetězce neurofilament jako prediktor dlouhodobého průběhu roztroušené sklerózy

Roztroušená skleróza (MS) je heterogenní zánětlivé a neurodegenerativní onemocnění, u kterého je dlouhodobá predikce průběhu velmi těžká. Někteří pacienti si vedou i bez léčby dlouhodobě dobře, u jiných onemocnění rychle progreduje a na terapii neodpovídají (Sartori A et al., J Neurol 2017). V posledních letech vzrostla nabídka vysoce účinných léků, jejichž efektivita je však často vykoupena méně příznivým bezpečnostním profilem (Rae-Grant A et al., Neurology 2018). V tomto kontextu je časné určení prognózy onemocnění ještě důležitější. Pokud by bylo totiž možné pacienty s agresivnější formou MS rozpoznat časně, prevence a oddálení jejich disability by byly snazší. V současnosti není k dispozici biomarker, který by předpověděl závažnost choroby a pomohl při výběru vhodné terapie. Magnetická rezonance (MR) je stále drahým a časově náročným semikvantitativním zobrazovacím vyšetřením, které má ale bohužel omezenou senzitivitu s ohledem na predikci progrese choroby a prognózy (Rovira À et al., Nat Rev Neurol 2015).

Jsou budoucností sérové biomarkery?

Lehké řetězce neurofilament (NfL – neurofilament light chain) jsou neuronálně specifické proteiny, které jsou z neuronů a jejich axonů uvolňovány při poškození. Bylo prokázáno, že hladina NfL v likvoru predikuje stávající a budoucí aktivitu MS (Teunissen CE et al., Mult Scler J 2012). Rostoucí množství důkazů ukazuje na roli sérových NfL jako markeru závažnosti onemocnění, jeho aktivity a odpovědi na terapii (Kuhle J et al., Neurology 2015). Prezentovaná studie se zaměřila na prognostickou hodnotu sérové hladiny NfL, měřené v časném stadiu MS, na predikci dlouhodobých klinických výsledků. Zařazená kohorta byla sledována po dobu více než 15 let (Thebault S et al., Scientific Reports 2020).

Kritériím pro zařazení do studie nakonec vyhovovalo celkem 131 pacientů, kterým byl vstupně odebrán vzorek sérové hladiny NfL a kteří podstoupili kontrolu neurologem v průběhu pěti let od diagnózy MS. Pouze 67/131 nemocných ale zůstalo ve sledování po dobu minimálně 15 let, zbytek (64/131) spadl do skupiny „lost to follow-up“. Vstupní charakteristiky těchto 131 pacientů byly srovnatelné s charakteristikami 67 zbylých analyzovaných osob. Medián věku nemocných byl v době odběru vzorku 38 let, ženy tvořily 70 %, medián EDSS činil 1,5 a 61 % subjektů mělo pozitivní oligoklonální pruhy. Průměrná doba trvání sledování těchto zařazených pacientů po odebrání vzorku NfL byla 15,8 roku (rozmezí 10,52–23,7) a průměrná doba sledování od nástupu symptomů MS činila 18,9 roku (rozmezí 15,0–27,0). Kontrolní vzorek 37 pacientů byl sledován průměrně po dobu 2,2 roku (rozmezí 0–4) od odběru vzorku do stanovení „nezánětlivé neurologické poruchy“ a propuštění z péče kliniky, kde studie probíhala. Vstupní demografické charakteristiky ve sledované i kontrolní skupině byly porovnatelné.

Vysoká hladina NfL není dobrým znamením

Medián sérové hladiny NfL ve vstupním vzorku pacientů byl 10,1 ± IQR 7,61 pg/ml, to je o 38,5 % více, než byl medián hladiny u 37 kontrolních jedinců (7,26 ± IQR 4,62 pg/ml; p = 0,004). Vstupní hladina NfL se ukázala jako užitečný a senzitivní prognostický marker pro odhad progrese choroby. U 18/67 nemocných došlo v průběhu 90 dnů od odběru vzorku k relapsu MS. Medián jejich hladiny NfL byl 13,24 ± 6,84 pg/ml, což je o 41 % více, než byl medián NfL u 49 pacientů, kteří relaps neprodělali (9,36 ± 4,62 pg/ml; p = 0,033), a dokonce o 82,4 % více než u kontrolní skupiny (p = 0,0007).

Nemocní s hladinami nižšími než 7,62 pg/ml měli 4,3× nižší pravděpodobnost dosažení skóre EDSS ≥ 4 (p = 0,001) a 7,1× nižší pravděpodobnost, že dospějí do progresivní MS (p = 0,054). Stav pacientů s nejvyššími hladinami NfL (3. tercil, > 13,2 pg/ml) progredoval nejrychleji s ročním nárůstem skóre EDSS o 0,16 (p = 0,004).

Lepší zítřky na dohled?

Tato studie jako první prokázala, že vstupní hladina NfL je asociována s dlouhodobým rizikem progrese choroby, a může proto být senzitivním markerem horšího klinického průběhu MS. Je pravděpodobné, že multimodální prognostické nástroje, zahrnující klinický obraz, nálezy na MR a sérologické markery (z nichž pravděpodobně bude důležitý právě NfL), budou pomáhat při identifikaci vysoce rizikových pacientů, kteří mohou mít největší přínos z časného zahájení agresivní terapie. Naopak pacienti identifikovaní jako jedinci s velmi dobrou prognózou možná nebudou léčbu vůbec potřebovat nebo jim bude indikována terapie s nejpříznivějším bezpečnostním profilem, která se zároveň neřadí mezi ty nejúčinnější.

Lepší schopnost určovat prognózu u konkrétních nemocných umožní klinickým lékařům proaktivní přístup (spíše než reaktivní), s výběrem nejvhodnější intenzity terapie dříve, než dojde k ireverzibilnímu zhoršení disability, a s možností ovlivňovat průběh choroby a předcházet relapsům.

(red)