Možnosti správné diagnostiky a následné léčby sekundárně progresivní RS v kontextu nedávných studií – první část

Roztroušená skleróza je v současné době nevyléčitelné autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému. Ze začátku se může projevovat jednotlivými atakami, tento stav ale u většiny nemocných přechází do fáze progresivního zhoršování, které může vést až k upoutání na invalidní vozík. Právě na tuto pozdnější formu nemoci se v dnešní době zaměřuje velké terapeutické úsilí. O možnostech správné diagnostiky a následné léčby v kontextu nedávných studií hovoří doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

V klinické praxi se roztroušená skleróza (RS) projevuje třemi hlavními fenotypy. Nejčastější „vzorec“ je ten, že pacienti přicházejí s jasně definovanými atakami, jsou schopní přesně určit, kdy se jejich stav změnil, například kdy začali hůře vidět nebo kdy se zhoršila hybnost končetiny. S touto relabující-remitentní (RRRS) formou nemoci přichází k lékaři 80–85 % pacientů. „Naopak primárně progresivní typ nemoci, kterým trpí 5–10 % nemocných, vypadá úplně jinak. Daný člověk vám nedokáže přesně sdělit, kdy začal hůř chodit, jestli to bylo na jaře nebo až v létě, protože nástup choroby je pozvolný a neprojevuje se tak nápadně,“ vysvětluje D. Horáková. Bohužel i u prvně zmíněné formy nakonec dochází k přechodu do chronicko-progresivního stadia a k omezování hybnosti i kognitivních funkcí. Nejagresivnější – a naštěstí také nejvzácnější – průběh nemoci lze pozorovat u třetí skupiny pacientů s relabujícím-progresivním průběhem. „U těchto nemocných se bohužel po první atace stav zcela neupraví, naopak brzy nasedají ataky další, které dále zhoršují průběh,“ popisuje D. Horáková.

Dojde k progresi u všech pacientů?

Důležitou otázkou však je, zda skutečně u všech pacientů s RRRS dojde ke zhoršení stavu – a také jestli má vůbec zařazení k uvedeným subtypům RS nějaký význam. „Řadu našich pacientů sledujeme i více než dvacet let, takže jsme schopní poměrně přesně určit, jak se u nich nemoc vyvíjela, a jestli u všech pokročila do sekundární progrese. A na rovinu mohu uvést, že se to nestalo u všech. Máme tu i padesátileté, pětapadesátileté nemocné, kteří jsou stále v dobrém stavu,“ komentuje D. Horáková. Jde ale spíše o výjimky, většina pacientů do stadia sekundární progrese bohužel dospěje.

Na průběh RS se v minulosti zaměřilo více epidemiologických studií. „Osobně mi přijde zajímavá studie z roku 2012 ze Švédska, protože do ní byla zařazena poměrně unikátní kohorta pacientů. Šlo o 307 lidí, kteří byli do studie přijati mezi lety 1950–1964 a jejich sledování trvalo až do roku 2009, tedy více než padesát let,“ popisuje D. Horáková. Celkem 202 nemocných naplnilo tehdejší kritéria pro klinicky definitivní RS, tedy za sebou měli minimálně dvě ataky. Ze sledování vyplynulo, že po 15 letech dosáhla progrese onemocnění asi polovina účastníků studie. Po 40 a 50 letech se toto procento samozřejmě zvýšilo, ale stále zbývala určitá skupina pacientů (po 40 letech 22 %, po 50 letech 14 %), u které nemoc do progresivního stadia nedospěla. „Máme tedy co do činění s malou skupinkou nemocných, kteří z ne zcela známých důvodů zůstávají dlouhodobě stabilní,“ upozorňuje D. Horáková.

Další práce, která se zabývala vývojem RRRS, je článek britských vědců z roku 2014. Jsou v něm shrnuty výsledky různých studií zaznamenávajících přechod do sekundární progrese a závěry jsou v souladu se jmenovanou švédskou studií. Z článku vyplynulo, že do sekundárně progresivní RS (SPRS) dospěje během 6–10 let od začátku onemocnění až 40 % pacientů. Medián doby přechodu byl v rozpětí 10–21 let, v závislosti na jednotlivých studiích (Scalfari A et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; Rovaris M et al., Lancet Neurol 2006; Koch WM et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; Tremlett H et al., Mult Scler 2008).

Současná léčba progresi nezastaví

Jiná, často citovaná studie pochází z Francie, z registru, který byl uzavřen v roce 2004. Část do něj zařazených pacientů již byla léčena. „Z těchto zdrojů vychází hypotéza, že průběh RS je dvoufázový s tím, že u pacientů dochází k přechodu mezi RRRS a SPRS někde mezi skóre EDSS tři až čtyři, tedy v té fázi, kdy pacient ztrácí schopnost chůze a je schopný ujít vzdálenost do pěti set metrů,“ vysvětluje D. Horáková. Zatímco první fáze choroby probíhá u různých pacientů různě dlouho, v momentě přechodu do fáze druhé se pacienti začnou zhoršovat v podstatě stabilní rychlostí, bez závislosti na tom, jak dlouho strávili ve fázi RRRS (Leray E et al., Brain 2010).

„Vždy je samozřejmě dobré mít vlastní data, abychom mohli nějaké tvrzení podpořit. A my ta data v našem centru máme. Studie ASA začínala v roce 1999–2003, takže dnes běží nějakých dvacet let. Zařadili jsme do ní 181 pacientů, v té době průměrně třicetiletých, se vstupním skóre EDSS 2. Pokud jsme následně po těch devatenácti až dvaceti letech hodnotili konfirmovanou progresi, 70 % dosáhlo zhoršení alespoň o jeden bod EDSS, ale pořád tam bylo 30 % pacientů bez progrese,“ říká D. Horáková. Je třeba dodat, že se jednalo o léčenou skupinu.

Jisté procento nemocných s lehčím průběhem RS tedy existuje, ale většina ostatních do progresivního stadia opravdu dříve nebo později dospěje. „S léčbou se data o něco zlepšují; bohužel léky první volby nedokážou většinu pacientů trvale stabilizovat,“ konstatuje D. Horáková.

Patogeneze obou fází nemoci je odlišná

Aby bylo možné s postupující chorobou efektivně bojovat, je třeba pochopit její imunopatogenezi. „Tady nám epidemiologická data nepomohou, musíme se vrátit do oblasti základního výzkumu. Jedny z nejvýznamnějších jsou práce vídeňské skupiny prof. Hanse Lassmanna. Ve zkratce můžeme říci, že nálezy z mozků zemřelých pacientů jsou v časné a pozdní fázi naprosto odlišné,“ ukazuje D. Horáková. Rozdíly souvisejí s vysokou aktivitou zánětu, s počty oxidativních dějů na počátku nemoci a s ukládáním železa v mozkové tkáni, které směrem k progresivní fázi stoupá (Kutzelnigg A et al., Brain 2005; Lassmann H, Van Horssen J, FEBS Lett 2011).

Ze stejné skupiny pochází práce Josy Marii Frischerové z roku 2009, která zkoumala autoptické vzorky od 67 pacientů s různými fenotypy RS a 28 kontrol bez neurologického onemocnění. Výsledky prokázaly přítomnost zánětu ve všech stadiích roztroušené sklerózy, ale zcela odlišné typy imunitních buněk v různých fázích. Mezi zánětlivými změnami a axonálním poškozením byla patrná významná korelace. U nejstarších pacientů se zánět jevil méně aktivní, dokonce v podstatě na úrovni věkově vázaných zdravých kontrol, uplatňovaly se však další neurodegenerativní procesy (Frischer JM et al., Brain 2009).

Pozdější práce shrnují jednotlivé procesy, které se v centrálním nervovém systému (CNS) pacientů postupně odehrávají. „Dnes je poměrně jasné, že v počáteční fázi dochází k přechodu zánětlivých změn z periferie, k porušení hematoencefalické bariéry a vzniku nových fokálních lézí,“ komentuje D. Horáková. Ve druhém stadiu se imunitní buňky definitivně „zabydlují“ v CNS a zánět nadále pokračuje, léze se pomalu zvětšují, dochází ke kortikální demyelinizaci a kompartmentalizaci zánětu, což jej činí méně přístupným pro současné léky. „S přibývajícím věkem proces začíná komplikovat běžné stárnutí, vidíme změny, které se vyskytují i u jiných neurodegenerativních onemocnění; dochází k akumulaci železa a volných radikálů a vzniku vaskulárních komorbidit,“ doplňuje D. Horáková.

Imunologické nálezy korespondují s těmi histopatologickými. V časné fázi dominují T-lymfocyty, zejména CD8+, objevují se také NK buňky a B-lymfocyty. „Převládá adaptivní složka imunity. V pozdní fázi se naopak zapojuje hlavně imunita přirozená, zejména monocyto-makrofágový systém,“ popisuje D. Horáková. Významnou roli v pozdní fázi hrají i B-buňky, respektive jejich diferencované formy, buňky plazmatické (Weiner HL, Ann Neurol 2009).

(red)

DRUHÁ ČÁST ZDE