Nevídané výsledky anti-CD20 protilátek v léčbě relabující roztroušené sklerózy

Historie léčby roztroušené sklerózy (MS) anti-CD20 protilátkami začala zhruba před patnácti lety, kdy probíhala „proof of concept“ studie fáze II HERMES s rituximabem u 104 pacientů s relaps-remitentní MS (RRMS). Nemocní, kteří dostali rituximab první a patnáctý den terapie, měli statisticky signifikantně méně gadolinium enhancujících lézí a méně relapsů v průběhu 48 týdnů v porovnání s placebem (p < 0,01) (Hauser SL et al., N Engl J Med 2008). Již po čtyřech týdnech byl patrný pokles zánětlivé aktivity a po osmi týdnech už byl rozdíl oproti placebu statisticky významný. Výzkum rituximabu v této indikaci však z různých důvodů nepokračoval, tudíž přípravek není k léčbě MS schválen. Jsou ale k dispozici data z jeho off-label použití, která ukázala, že ovlivňuje pozitivně nejen zánětlivé procesy v mozku, ale zpomaluje i progresi disability v pokročilých stadiích sekundárně progresivní MS (Naegelin Y et al., JAMA Neurol 2019). Na druhou stranu je třeba mít na paměti významně vyšší riziko výskytu závažných infekcí v porovnání s jinou léčbou modifikující chorobu, užívanou u MS (Luna G et al., JAMA Neurol 2020).

Rozdílná imunogenicita

V současnosti jsou k terapii RRMS schváleny dvě monoklonální anti-CD20 protilátky (Ab), okrelizumab a ofatumumab. „Obě ve svých registračních studiích prokázaly vysokou účinnost a příznivý bezpečnostní profil, přesto nejsou zcela stejné,“ uvádí L. Kappos a vysvětluje jejich hlavní rozdíly: „Okrelizumab je humanizovaná protilátka s převládající lidskou složkou, která se řádně premedikovaným pacientům podává intravenózně jednou za půl roku. Vzhledem k sice malé, ale přítomné myší komponentě, může být imunogenní a vyvolat tvorbu protilátek. Ofatumumab je naopak plně humánní protilátkou, její imunogenicita je tedy mnohem nižší než u okrelizumabu. Podává se subkutánně každé čtyři týdny, není třeba premedikace a pacienti si ji mohou aplikovat sami v pohodlí domova. To samozřejmě zvyšuje jejich adherenci k léčbě.“

Okrelizumab byl registrován na základě klinických studií OPERA I a OPERA II. V každé bylo zařazeno přes 800 pacientů s RRMS ve věku 18–55 let, kteří prodělali více než dva klinické relapsy v posledních dvou letech nebo jeden klinický relaps v posledním roce a jejichž EDSS < 5,5. Komparátorem byl interferon beta-1a (IFN) a jako primární cílový parametr se sledovala roční četnost relapsů (ARR – annualized relapse rate) po 96 týdnech.

Okrelizumab snížil ARR téměř o 50 % v porovnání s IFN, zároveň významně snížil riziko potvrzené progrese disability (CDP – confirmed, disability progression) a vedl k redukci zánětlivých procesů (Hauser S et al., N Engl J Med 2017).

Obě studie pokračovaly nezaslepenou extenzí, ve které byli pacienti z interferonu převedeni na okrelizumab. Hodnocení stále probíhá a poslední analýzy byly provedeny po době sledování 6,5 roku. Jaké jsou výsledky, komentuje L. Kappos následovně: „Studie má velmi dobrou ,retention rate‘, téměř 80 % nemocných, kteří vstoupili do extenze, v ní setrvávali i po 4,5 letech. Je vidět vzrůstající efekt na zánětlivou složku onemocnění – u pacientů převedených z interferonu došlo k zásadnímu snížení relapsů, přičemž u pacientů pokračujících v léčbě okrelizumabem je nízká četnost relapsů setrvalá. Pozorujeme velmi působivý účinek, kdy k relapsu u pacientů léčených touto monoklonální protilátkou dochází jednou za osm až deset let. To je z dlouhodobého hlediska velmi důležité.“

Obava z malignit nepotvrzena

Časné zahájení léčby okrelizumabem se ukázalo jako zásadní zejména z pohledu progrese disability. Mezi nemocnými léčenými od začátku okrelizumabem a těmi, kteří byli převedeni z IFN, byl totiž po 6,5 letech sledování statisticky významný rozdíl (CDP 20,3 % u převedených z IFN vs. 16,0 % u léčených okrelizumabem; p = 0,049). Riziko progrese disability ve 48. týdnu je u těch, kteří začnou léčbu časně, o 28 % nižší než u pacientů převedených z IFN (HR = 0,72; 95% CI, 0,56–0,93; p = 0,012) (Giovannoni G et al., MSVirtual 2020, poster P0216). Jak vypadá dlouhodobý bezpečnostní profil, komentuje L. Kappos následovně: „Byla pozorována mírně zvýšená četnost infekcí, což se očekávalo. Z dlouhodobého hlediska je ale důležité jiné zjištění – zpočátku byly obavy hlavně z vyššího výskytu malignit, který se naštěstí ani po téměř sedmiletém dlouhodobém sledování nepotvrdil.“

Okrelizumab dále prokázal pozitivní vliv na atrofii thalamu (Bar-Or A et al., MSVirtual 2020, poster P0123) a dlouhodobé významné snížení hladiny lehkých řetězců neurofilament (NfL) v porovnání s IFN (Bar-Or A et al., MSVirtual 2020, poster P0125).

Opravdu dvojitě zaslepené studie

Ofatumumab byl schválen k léčbě RRMS na základě výsledků studií ASCLEPIOS I a II, o kterých jsme podrobně psali již dříve. K designu studie, přesněji řečeno ke komparátoru ofatumumabu, ale L. Kappos uvádí zajímavý postřeh: „Ofatumumab byl porovnáván s teriflunomidem, nikoliv s interferonem, jako tomu bylo ve studiích s okrelizumabem. To má z mého pohledu jednu velkou výhodu – studie jsou totiž v tomto případě opravdu dvojitě zaslepené a posouzení účinnosti léku je tak spolehlivější. Nežádoucí účinky interferonu jsou totiž velmi specifické, a bylo tedy možné odhadnout, do jaké skupiny byl pacient zařazen.“

Lehké řetězce neurofilament

Lehké řetězce neurofilament (NfL) jsou specifickým markerem neuroaxonálního poškození. Recentní nadějná data naznačují, že by se v budoucnu jejich sérová hladina mohla využívat k predikci průběhu a prognózy MS.

ASCLEPIOS I a II byly první studie fáze III, které prospektivně sledovaly hladinu NfL v rámci sekundárních cílových parametrů. Při léčbě ofatumumabem došlo ke statisticky významné redukci NfL, jeho hladina se v podstatě normalizovala. Ve skupině s teriflunomidem se naopak jeho koncentrace snížily pouze velmi mírně, což komentuje L. Kappos následovně: „Teriflunomid i ofatumumab měly významný pozitivní vliv na atrofii mozku, při léčbě oběma přípravky se změny jeho objemu snížily. Ofatumumab signifikantně redukoval i hladinu NfL, zatímco teriflunomid pouze minimálně. Tato diskrepance mezi změnou objem mozku a hladinou Nfl u teriflunomidu je něco, co bude třeba objasnit v dalších studiích.“

Relevance markeru NfL se potvrdila i díky dalším výsledkům ukazujícím na poškození mozku. Pacienti ve studiích ASCLEPIOS I a II s nízkými, respektive vysokými hladinami NfL měli rozdílné pravděpodobnosti roční četnosti nových nebo zvětšujících se T1 lézí a ti s vysokou hladinou měli vyšší riziko atrofie mozku. Efekt ofatumumabu byl ale pozorován v obou těchto skupinách (Kuhle J et al., MSVirtual 2020, poster P0033).

Bezpečnostní profil ofatumumabu nebyl ničím překvapivý, s nežádoucími účinky, které byly u léčby anti-CD20 protilátkami očekávané. Lokální reakce v místě vpichu se neukazují jako větší problém a ty systémové jsou mnohem méně časté než u intravenózních forem protilátek.

Výhled do budoucnosti

Dříve se mělo za to, že čím razantněji se zasáhne do imunitního systému, tím rizikovější léčba bude. Tento předpoklad se ale nenaplnil – anti-CD20 protilátky se ukázaly jako extrémně účinná léčba s příznivým bezpečnostním profilem, která přináší lepší vyhlídky pro pacienty s MS v různých stadiích nemoci. Zároveň probíhá další výzkum a vývoj a mění se také způsob smýšlení o ideálním léčebném algoritmu se stále větší tendencí zahajovat terapii dříve a účinnějšími přípravky.

(red)