Střevní mikrobiom a jeho vliv na rozvoj roztroušené sklerózy – dokončení

Střevní mikrobiom je pro zdravou imunitu naprosto zásadní. U pacientů s roztroušenou sklerózou představuje hlavní problém nižší bakteriální diverzita, leaky gut a posun rovnováhy ve prospěch Th17-lymfocytů. Vztah mikrobiomu k CNS je mnohostranný, jeho ovlivnění se jeví jako možný cíl terapeutické intervence a vhodná úprava by mohla v budoucnu i preventivně účinkovat proti rozvoji onemocnění.

Jak je to se střevním mikrobiomem u nemocných s roztroušenou sklerózou (RS)? Obecně lze konstatovat, že v gastrointestinálním traktu (GIT) těchto nemocných panuje nižší diverzita, některé kmeny jsou přemnožené a jiné naopak téměř chybějí. Zejména jde o nedostatek bakterií důležitých pro vývoj regulačních T-lymfocytů (některé druhy klostridií, prevotella). Rovnováha je posunuta ve prospěch bakterií podporujících zánět; tato dysbióza vede k projevům tzv. leaky gut – střevo propouští do krve více látek, než má. Zvířecí model dokazuje, že ke zvýšené intestinální permeabilitě dochází jako první; následně se zvyšuje infiltrace prozánětlivými Th1/Th17-lymfocyty a redukují se počty regulačních T-lymfocytů v lamina propria, Peyerových plátech i mezenterických lymfatických uzlinách. Samostatný transfer těchto encefalitogenních T-lymfocytů zdravým myším vede k podobným změnám ve střevu (Berer K et al., Nature 2011;479:538–541; Nouri M et al., PLoS One 2014;9/9/:e106335; Miyake S et al., PloS One 2015;10/9/:e0137429).

Bakterie, která ve střevním mikrobiomu pacientů s RS zoufale chybí, je Prevotella histicola; její počty se však zvyšují u nemocných léčených interferonem beta nebo glatiramer acetátem, u jiných léčiv podobné výzkumy ještě nebyly provedeny. U myší v akutní fázi RS (zde nazvané EAE – experimentální autoimunitní encefalomyelitida) právě tento mikrob potlačuje zánět a demyelinizaci v centrálním nervovém systému (CNS), snižuje permeabilitu střeva a potlačuje také funkci buněk prezentujících antigen (APC). Množení této bakterie probíhá v tenkém střevě, v běžném vzorku stolice je tak v podstatě nezachytitelná.

Vypadá to, že nedostatek prevotelly disponuje k RS – tento vztah může však fungovat i opačně, tedy že vzniklý zánět ničí prevotellu. Bohužel v současnosti nikdo není schopen určit, co je v tomto případě vejce a co slepice.

Hodné plazmatické buňky?

V mozku nemocných s RS se nacházejí významné objemy plazmatických buněk, které jsou považovány za známky zánětu. Jejich původ není u lidí zcela jasný, ale u experimentálních myší bylo zjištěno, že část těchto buněk pochází ze zažívacího traktu a produkuje IgA. Tyto buňky se běžně nacházejí ve střevě, kde protilátkami obalují povrch bakterií, jak už bylo zmíněno. Během EAE plazmatické buňky ze střeva mizí. Pokud se pokusné myši s exacerbovanou EAE odebraly plazmatické buňky či plazmablasty, došlo ke zhoršení stavu, který se znovuzavedením plazmatických buněk opět zlepšil. IgA produkující plazmatické buňky mobilizované z GIT tedy hrají neočekávanou roli v supresi zánětu (Rojas O et al., Cell 2019;176:610–624).

Intestinální B-lymfocyty produkující IgA představují populace regulačních buněk, které mohou být rekrutovány do tkání, kde probíhá zánět – a to bez ohledu na jejich receptorovou specifitu. Tyto buňky byly nalezeny v játrech, ve slezině, ve varleti, ale i v blízkosti tumorů. Když se myšímu modelu podaly specifické mikroby zvyšující regulační funkci (konkrétně Trichomonas musculis), došlo ke zmírnění projevů nemoci. Možnost kolonizace podobnými mikroby přináší naději na vývoj obdobné terapie i u lidské RS.

Zonulin ovlivňuje permeabilitu střeva

U pacientů s RS se lékaři setkávají s tzv. leaky gut, zvýšenou propustností střevní sliznice. S tou souvisí mimo jiné exprese zonulinu, prekurzoru pro haptoglobin 2, který vede ke zvýšené permeabilitě střeva působením na mezibuněčné tight junctions. Z hlediska stravování je zajímavé zjištění, že expresi zonulinu zvyšuje gliadin (součást lepku) (Nouri M et al., PLoS One 2014;9/9/:e106335).

K čemu vyšší permeabilita sliznice vede? V GIT běžně žijí G– bakterie, jejichž vnější membrána obsahuje lipopolysacharid (LPS). Jako ligand pro LPS účinkují TLR4 receptory, které se vyskytují na CD14+ buňkách (makrofágy a dendritické buňky). LPS proniká zvýšeně propustnou střevní stěnou do cirkulace a jeho vazba s TLR4 spouští zánětlivou kaskádu (Sarkar SR, Banerjee S. J Neuroimmunol 2019;328:98–104).

V Německu vyšla zajímavá studie zabývající se vlivem střevního mikrobiomu na rozvoj RS u monozygotních dvojčat. V úvahu byly brány pouze případy, kdy jedno z dvojčat onemocnělo RS a druhé nikoliv. Vzorky střevního mikrobiomu obou dvojčat byly aplikovány původně gnotobiotickým myším. U myší, které dostaly střevní mikrobiom od nemocných, se v daleko vyšší míře rozvinula EAE a docházelo u nich také k nižší produkci IL-10. Na pravděpodobnost rozvoje onemocnění u myši neměla vliv ani délka trvání nemoci u dárce, ani jeho případná léčba (Berer K et al., Pro Natl Sci USA 2017;114:10719–10724). Právě z těchto pokusů vychází snaha ovlivnit rozvoj EAE, potažmo RS u lidí, dietním režimem.

Jako vhodný způsob pokusu se jeví využití SCFA (mastné kyseliny s krátkým řetězcem), které mají schopnost přímo modulovat funkci CNS; současně nepřímo indukují vznik regulačních T-lymfocytů a zmírňují tak, alespoň u myší, EAE. SCFA lze v potravě přijímat přímo, anebo ve formě vlákniny, kterou si na SCFA zpracují samy střevní bakterie (Freedman SN et al., Neurotherapeutics 2018;15:109–125). V experimentech se ukázalo, že myši s EAE, krmené potravou bohatou na celulózu, mají slabší průběh nemoci (Berer K et al., Sci Rep 2018;8:10431).

Antibiotika – brát, či nebrat?

Je známo, že antibiotika (ATB) podaná v kojeneckém věku mají neblahý vliv na vývoj střevního mikrobiomu. U pacientů s RS naopak nemá smysl užívání ATB bránit. Při pokusech na zvířatech bylo zjištěno, že podání ATB zvyšuje expresi Foxp3 u populace regulačních T-lymfocytů a zároveň redukuje počet buněk produkujících IL-17. Časná léčba ATB zabrání všeobecné aktivaci imunitního systému a ve výsledku oddaluje vznik prvních příznaků EAE u pokusných zvířat, současně redukuje tíži a progresi nemoci.

Velkým tématem jsou také probiotika. V dnešní době bohužel většinou není možné je tělu dodat správně; většina obsažených mikrobů zhyne již v žaludku a do střev se vůbec nedostane. Pokusy ale opět prokázaly, že dostanou-li se probiotické přípravky (především Bacteroides fragilis, Bifidobacterium animalis a směs Lactobacillus ssp.) tam, kam mají, dochází u pokusných zvířat k redukci EAE.

Zajímavou roli hraje přítomnost parazitů ve střevech. Ačkoliv samozřejmě nelze pacienty léčit úmyslným podáním živé tasemnice do střev, samotné antigeny helmintů, které by bylo do budoucna snad možné využít v léčbě, indukují výrazný regulační efekt zaměřený především na B-lymfocyty, na nichž se zvyšuje exprese TLR-2. Dochází také ke zvýšení produkce IL-10 a naopak k omezení tvorby IL-17, IL-12 a interferonu gamma (Correale J, Farez MF, Front Cell Infect Microbiol 2012;2:112). Likvidace parazitů u pacientů s RS vede ke zhoršení projevů – nemocní léčící se „alternativně“, antiparazitární léčbou podle doporučení internetových „guru“, si tak ve skutečnosti zásadně škodí.

Střevní mikrobiom je pro zdravou imunitu naprosto zásadní; u pacientů s RS představuje hlavní problém nižší bakteriální diverzita, leaky gut a posun rovnováhy ve prospěch Th17-lymfocytů. Vztah střevního mikrobiomu a CNS je mnohostranný, ovlivnění střevního mikrobiomu se jeví jako možný cíl terapeutické intervence. Jeho vhodná úprava by mohla v budoucnu účinkovat i preventivně proti rozvoji RS.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 33. českém a slovenském neurologickém sjezdu v Praze přednesla:
prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc.
Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze

PRVNÍ ČÁST ZDE