THEMIS a TWILIGHT: benefity tikagreloru v různých klinických situacích

Duální protidestičková léčba (DAPT) je základním stavebním kamenem terapie ischemické choroby srdeční (ICHS). Významně se při ní uplatňují inhibitory ADP destičkových receptorů typu P2Y₁₂, přičemž jedním z velmi potentních zástupců této lékové skupiny je tikagrelor. Ten je v současnosti indikován ke snížení trombotických komplikací u pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) či instrumentálním výkonem v tepenném řečišti a k dlouhodobé protidestičkové léčbě u nemocných po prodělaném infarktu myokardu (IM) v anamnéze.

Do nedávna však zůstávala nezodpovězena otázka, zda může duální antiagregační léčba přinášet benefit i u velmi široké a klinicky významné skupiny rizikových pacientů – diabetiků 2. typu se stabilní ICHS bez prodělaného IM či cévní mozkové příhody (CMP). Odpověď na ni se snažili dát investigátoři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie THEMIS.

Budou rizikoví diabetici bez IM a CMP profitovat z DAPT?

Cílem studie THEMIS bylo identifikovat nemocné, kteří budou z dlouhodobého podávání DAPT profitovat, aniž by byli neúměrně ohroženi výskytem krvácivých epizod.

Bylo do ní zahrnuto celkem 19 220 diabetiků 2. typu (DM2) starších 50 let (medián dosahoval 66 let) se stabilní ICHS bez předchozího IM či CMP, ale s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem (anamnéza buď PCI, aortokoronárního bypassu nebo angiograficky ověřená minimálně 50% stenóza věnčité tepny). Vyřazovacím kritériem byla historie předchozího IM nebo CMP.

Třetinu sledovaného souboru tvořily ženy, aktivních kuřáků bylo cca 11 % a medián BMI dosahoval 29 kg/m². Více než 90 % pacientů vedle diabetu a ICHS trpělo také hypertenzí, v 87 % měli dyslipidemii a v 62 % nález vícečetného onemocnění koronárních tepen.

Vyváží riziko krvácení dostatečný antitrombotický efekt?

Randomizace proběhla v poměru 1 : 1 do dvou ramen. Nemocní z obou skupin užívali kyselinu acetylsalicylovou (ASA), přičemž v testovaném rameni byl k ASA (75–150 mg) přidán tikagrelor v dávce 60 mg 2× denně, kontrolní skupina užívala ASA a placebo.

Primární cíl studie sledoval čas do prvního výskytu jakékoli události zahrnující KV úmrtí, IM nebo CMP. Hlavní bezpečnostní cíl představoval čas do prvního velkého krvácení podle klasifikace TIMI (intrakraniální krvácení nebo jiné klinicky významné krvácení). Medián sledování činil 39,9 měsíce.

V rameni léčeném tikagrelorem došlo v celém sledovaném souboru k 10% snížení relativního rizika událostí kompozitního primárního cíle složeného z KV úmrtí, IM a CMP (7,7 vs. 8,5 % v rameni s placebem; p = 0,04), byť za cenu očekávatelného zvýšení rizika krvácení (2,2 vs. 1 % velkých krvácení podle klasifikace TIMI, poměr rizik HR 2,321; p < 0,001), a to především traumatického intrakraniálního krvácení. Statisticky významný vliv na samotnou KV nebo celkovou mortalitu prokázán nebyl.

Subanalýza THEMIS-PCI

Na počátku studie THEMIS byla kromě výše uvedených cílů předem specifikovaná subanalýza THEMIS-PCI, která sledovala účinek DAPT (tikagrelor + ASA) u podskupiny pacientů s DM2 a ICHS, kteří již v minulosti podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI). Šlo o 58 % nemocných zařazených do studie THEMIS (n = 11 154).

U této předdefinované populace pacientů byl zaznamenán jednoznačně příznivý efekt DAPT. Po 36 měsících totiž došlo k 15% snížení rizika výskytu primárního kompozitního cíle složeného z KV úmrtí, IM a CMP (6,5 vs. 7,7 %; p = 0,013), zatímco ve skupině diabetiků s ICHS bez předchozí PCI žádný statisticky významný rozdíl pozorován nebyl (7,4 vs. 7,5 %; p = 0,76). Ještě větší benefit z podání tikagreloru byl ve studii THEMIS-PCI zaznamenán u podskupiny pacientů s historií koronárního stentingu bez rozlišení typu stentu (HR 0,81; p = 0,003), přičemž nejvíce profitovali nemocní s implantací lékového stentu v anamnéze (HR 0,79; p = 0,008).

Podobně jako v celkové studijní populaci THEMIS došlo také ve studii THEMIS-PCI po podání tikagreloru ke zvýšení rizika velkého krvácení (2,0 vs. 1,1 %, poměr rizik HR 2,03; p < 0,0001). Statisticky významný vliv na samotnou KV nebo celkovou mortalitu však nebyl prokázán ani u podskupiny pacientů s historií PCI.

Z tikagreloru profitují pouze diabetici s předchozí PCI

Z pohledu klinického přínosu lze říci, že ve studii THEMIS byl ve skupinách s tikagrelorem a placebem prokázán obdobný výskyt událostí složeného cíle zahrnujícího úmrtí ze všech příčin, IM, CMP, fatální krvácení nebo intrakraniální hemoragie (10,1 vs. 10,8 %); redukce rizika KV úmrtí, IM nebo CMP tak byla „vykoupena“ zvýšením rizika krvácení. Je třeba dodat, že výsledky byly ovlivněny tím, že během studie došlo k nižší než očekávané incidenci ischemických příhod (10 vs. 16 %).

Naopak v podstudii THEMIS-PCI byl zaznamenán celkový klinický benefit (NCB – net clinical benefit) ve prospěch tikagreloru (9,3 vs. 11 %; HR 0,85; p = 0,0052). Z post hoc analýzy pak vyplývá, že tento příznivý efekt tikagreloru platí pro pacienty s PCI provedenou do 6 let. Z toho plyne, že profit z podání tikagreloru a ASA mají zejména diabetici 2. typu se stabilní ICHS, kteří prodělali PCI v časovém intervalu do 6 let, nejlépe s implantací lékového stentu. Tento benefit je třeba vždy individuálně posuzovat i ve vztahu k riziku krvácení u daného pacienta.

Soumrak přináší další kamínek do mozaiky dat o tikagreloru

Dalším významným příspěvkem k probíhající debatě o efektivním a současně bezpečném využití kombinace antitrombotik a protidestičkové léčby rizikových pacientů, kteří podstoupili úspěšnou perkutánní koronární intervenci (PCI), se stala studie TWILIGHT. Investigátoři v ní sledovali nemocné s vysokým rizikem trombotických komplikací po PCI, přičemž je randomizovali k léčbě DAPT pomocí tikagreloru a ASA nebo monoterapii tikagrelorem a placebem.

Účastníci studie dostali nejprve DAPT na 3 měsíce (po tu dobu museli být bez MACE) a po následné randomizaci užívali dalších 12 měsíců DAPT nebo monoterapii tikagrelorem. Po vysazení studijní medikace následovala ještě tříměsíční observační perioda, při níž nemocní dostávali standardní léčbu DAPT (tikagrelor + ASA).

Primárním sledovaným cílem byly klinicky relevantní krvácivé komplikace dle klasifikace BARC (2, 3 nebo 5). Sekundárním cílem byl výskyt velkých ischemických příhod (smrt ze všech příčin, nefatální IM nebo CMP), aby bylo možné posoudit, zda případný nižší výskyt krvácení není „vykoupen“ větším počtem trombotických komplikací.

Studijní populace TWILIGHT

Do studie bylo zařazeno více než 7 000 pacientů (n = 7 119), kteří museli současně splňovat jedno z klinických a jedno z angiografických kritérií. Ke klinickým kritériím patřil věk nad 65 let, troponin-pozitivní AKS (měly více než dvě třetiny pacientů), diagnóza vaskulárního onemocnění (dokumentovaný IM, ICHDK či revaskularizace pro ICHS/ICHDK), diabetes (přibližně třetina nemocných) a chronické onemocnění ledvin s glomerulární filtrací < 60 ml/min/1,73 m² (cca 16 % pacientů).

Mezi angiografickými kritérii byla ICHS s postižením více tepen (cca 65 % pacientů), PCI s implantací stentu o minimální délce 30 mm, trombotická cílová léze, bifurkační léze (cca 12 %), nemoc kmene (cca 8 %) nebo proximální RIA (cca 75 %) či kalcifikovaná léze ošetřená aterektomií (cca 14 %).

K vyřazovacím kritériím pařil nález STEMI, potřeba chronické antikoagulace, rescue PCI či plánovaná koronární revaskularizace.

Profitují pacienti po PCI z vysazení ASA?

Z výsledků vyplývá, že monoterapie tikagrelorem vedla k absolutní redukci výskytu krvácivých komplikací, jež zahrnovaly jakékoli klinicky relevantní hemoragie, střední a významné krvácení s retroperitoneální tamponádou, včetně fatálního krvácení (BARC 2, 3 nebo 5), o 3,1 % (7,1 % ve skupině s DAPT vs. 4,0 % s tikagrelorem; p < 0,001). Jedné klinicky významné krvácivé příhodě se předešlo při léčbě 33 pacientů samotným tikagrelorem (NNT = 33).

Statisticky signifikantního rozdílu bylo dosaženo i při posuzování pouze významného krvácení BARC 3 a 5, monoterapie tikagrelorem vedla k poloviční redukci (2 % s DAPT vs. 1 %; p = 0,0005). Signifikantní redukce ve prospěch monoterapie byla zaznamenána i při posuzování velkého krvácení dle TIMI,  středního nebo velkého krvácení dle GUSTO a velkého krvácení dle ISTH.

Naproti tomu výskyt významných trombotických komplikací (celková mortalita, nefatální IM nebo CMP) byl zcela srovnatelný (3,9 vs. 3,9 %, p < 0,001). Srovnatelný byl i výskyt jednotlivých prespecifikovaných ischemických komplikací (IM 2,7 vs. 2,7 %, CMP 0,3 vs. 0,5 %, KV smrt, IM nebo CMP 3,7 vs. 3,6 %).

Potěšitelné je, že celkově nebyl rovněž zaznamenán zvýšený trend trombózy stentu (0,6 % pro DAPT vs. 0,4 %), ale ani v žádném období po vysazení ASA nebyla zaznamenána zvýšená incidence této příhody. Podskupinová analýza krvácivých komplikací ukázala, že z vysazení ASA profitovali (bez signifikantních rozdílů) pacienti s diabetem i bez něj a také nemocní, kteří byli indikováni k PCI jak pro stabilní ICHS, tak pro AKS. U těchto rizikových podskupin pacientů nebyl rovněž zaznamenán signifikantní rozdíl ve výskytu sledovaných ischemických příhod.

Poselství studie TWILIGHT

Dá se tedy uzavřít, že u vysoce rizikových pacientů, kteří podstoupili PCI a byli po dobu následujících 3 měsíců léčeni DAPT ve složení tikagrelor a ASA bez velkých krvácivých nebo ischemických příhod, vedlo podávání tikagreloru v monoterapii v průběhu následujících 12 měsíců k signifikantnímu snížení rizika krvácení ve srovnání s DAPT bez nárůstu rizika trombotických komplikací.

(red)