Zaměřeno na mikrobiom (nejen) u hidradenitis suppurativa

Na co si dát pozor u kožních stěrů?

Jak úvodem zdůraznila, z hlediska kožního mikrobiomu je potřeba mít na paměti tři důležité aspekty. Za prvé, že striktně anaerobní bakterie ve vzdušném kyslíku zemřou během jediné minuty. Takže pro stěry z kůže je povinné transportní médium, aby bylo možné anaeroby izolovat. Za druhé, že optimální obnova anaerobní flóry izolované z kožních lézí pacientů s hidradenitis suppurativa (HS) vyžaduje 4–7 dní, avšak standardní kultivace trvají pouze dva dny. A za třetí, že některé bakterie nelze kultivovat nebo potřebují k růstu obohacené médium, jejich přítomnost tedy může odhalit pouze bakteriální metagenomika.

„V poslední dekádě byly provedeny pouze čtyři studie, které využily k analýze kožního mikrobiomu HS lézí právě metagenomiku. Identifikovány byly díky nim dva bakteriální profily – monomorfní, pozorovaný pouze u poloviny HS lézí ve stadiu Hurley I, a dále polymorfní, tedy s výskytem mnoha různých bakterií, a to u druhé poloviny lézí ve stadiu Hurley I a u všech lézí ve stadiu Hurley II nebo III,“ vysvětlila A. Nassif. Monomorfní bakteriální profil obsahoval převážně pouze Staphylococcus lugdunensis nebo pouze Cutibacterium acnes. Polymorfní mikrobiom pak většinou sestával z anaerobních bakterií, zejména rodu Prevotella nebo Porphyromonas, zahrnoval však také aero-anaeroby, jako jsou Streptococcus milleri či aktinomycety (Guet-Revillet H et al., Clin Infect Dis 2017; Ring J et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; Schneider AM et al., J Invest Dermatol 2020; Naik HB, Piguet V, J Invest Dermatol 2020).

Mikrobiální populace odpovídá klinickému vývoji nemoci

 „Zajímavé bylo, že izolovaná flóra se lišila podle Hurleyho skóre závažnosti, což koreluje s klinickým vývojem onemocnění. Pacienti ve stadiu Hurley I, jejichž léze mají jen velmi málo různých druhů bakterií a nejsou tolik odolné, zůstanou s mírnou formou hidradenitis suppurativa po celý život. Naproti tomu u pacientů ve stadiu Hurley III, jejichž léze mají velice rozmanitou a rezistentní mikroflóru, propukne hidradenitis suppurativa obvykle v mladším věku a již během jednoho roku až dvou let mají těžkou formu nemoci,“ poznamenala A. Nassif a dodala: „Zároveň se ukazuje, že u jednoho pacienta ve stejný den může být mikrobiom v různých lokalitách kůže – stejně závažně postižených – odlišný. Což vysvětluje fakt, že když použijeme antibiotikum přizpůsobené izolované flóře, můžeme po 6–12 týdnech léčby pozorovat, že například oblast pravé axily je v remisi a oblast té levé je stále rezistentní. Tyto výsledky se přitom významně neliší s ohledem na pohlaví, BMI, rodinnou anamnézu hidradenitis suppurativa, trvání onemocnění ani jeho lokalizaci.“

Patogeny ano, nebo ne?

Velkou otázkou podle A. Nassif zůstává, zda je zmíněná kožní komenzální flóra patogenní. „Nedokážu na to jednoznačně odpovědět, ale mohu vám poskytnout některé argumenty,“ naznačila. Jak vyplývá z již publikovaných prací (Belkaid Y, Tamoutounour S, Nat Rev Immunol 2016; Notarangelo LD et al., Sci Immunol 2020), všechny izolované bakterie jsou oportunní komenzálové, kteří se mohou stát patogenními. Při použití antibiotických strategií přesně přizpůsobených této flóře (tj. odlišných pro léze Hurley I, Hurley II a Hurley III) lze pozorovat nejen zlepšení HS, jako je tomu též u jiných léčebných modalit, ale i dosažení remise. Dalším faktem je, že u zdravých kontrol se v dermis nevyskytuje žádná flóra. A konečně u pacientů s vrozenými poruchami imunity, kteří jsou náchylnější k infekcím, je typické, že se nakazí svou vlastní komenzální flórou. Antibiotika u nich přitom onemocnění neléčí, ale pouze kontrolují infekční epizody, což se děje také u HS.

Jak dále upozornila A. Nassif, po dosažení remise se při udržovací terapii kotrimoxazolem, který se běžně používá u jedinců s imunodeficiencemi, neobjevují již žádné nové oblasti postižené HS – tedy při absenci dalších rizikových (spouštěcích) faktorů, jako jsou špatně kompenzovaný diabetes, užívání systémových antirevmatik nebo systémových kortikoidů a významný nárůst hmotnosti. Nicméně dochází k recidivám v předchozích HS lézích či jizvách. „Dánský dermatolog Hans Christian Ring odvedl úžasnou práci, ve které prokázal, že v chronických HS lézích, například v sinusových traktech nebo dilatovaných vlasových folikulech, se vytváří biofilm, který je příčinou recidivujícího zánětu,“ uvedla A. Nassif s odkazem na studii publikovanou roku 2017 (Ring HC et al., Br J Dermatol 2017) a dodala, že biofilm je tvořen „spícími“ bakteriemi uloženými v extracelulární matrix. „Víme, že antibiotika jsou účinná pouze u množících se bakterií, takže většina z nich v případě biofilmu nefunguje. Extracelulární matrix navíc zabraňuje difuzi léčiva do biofilmu, proto není farmakoterapie účinná a je nutné přistoupit k operačnímu řešení. Během recidivy hidradenitis suppurativa se ovšem některé bakterie aktivují, tudíž mohou být antibiotiky zničeny. Vždy však určitá složka biofilmu zůstává neaktivní – můžeme si to představit jako záložní armádu –, což způsobuje opakující se relapsy hidradenitis suppurativa. Zvláštní je, že některé léze mohou po remisi ‚zůstat tiché‘ pod kontrolou kotarimoxazolem. Nemám pro to ale žádné vysvětlení,“ komentovala.

Co se týká mikrobiomu v oblastech kůže nepostižených HS, na základě metagenomických dat se ukazuje, že jeho složení je blízké bakteriálnímu osídlení HS lézí (Riverain-Gillet É et al., J Invest Dermatol 2020). Patrno je větší zastoupení anaerobů a menší zastoupení Staphylococcus epidermidis ve srovnání se zdravými kontrolami, přičemž kožní dysbióza v oblasti nepostižené HS nezávisí na lokalizaci, pohlaví, BMI ani na klinické závažnosti onemocnění.

Záleží i na střevním mikrobiomu?

A. Nassif se také krátce dotkla role střevního mikrobiomu u jedinců s HS. Zmínila se o čtyřech studiích, které však zahrnovaly jen malý počet pacientů a neprokázaly žádnou jasnou konstantní anomálii ve střevní flóře takto nemocných (Kam S et al., J Invest Dermatol 2021; Lam JM et al., J Dermatol Sci 2021; McCarthy S et al., J Invest Dermatol 2022; Eppinga H et al., J Crohns Colitis 2016). „Je to jisté zklamání, takže potřebujeme více studií s více pacienty a kontrolami, abychom mohli formulovat závěr, zda jde o příčinu, nebo následek imunitní poruchy,“ podotkla A. Nassif.

Pokud jde o mikrobiom u souvisejících kožních onemocnění, zdá se, že v pilonidálním sinu se vyskytuje obdobná anaerobní flóra jako u gluteálních HS lézí (Guet-Revillet É et al., Conference of EHSF 2020). V případě disekující celulitidy skalpu nebyla provedena žádná metagenomická analýza, nicméně již dříve byla detekována taktéž anaerobní flóra, bakterie rodu Prevotella a Peptostreptococcus asaccharolyticus. Nedávno pak francouzský dermatolog Bruno Matard potvrdil přítomnost biofilmu ve vlasových folikulech skalpu a vyslovil hypotézu dysbiózy u této choroby, stejně jako u jiných folikulitid (Matard B, Ann Dermatol Venereol 2015). A. Nassif rovněž upozornila na případovou studii 19letého pacienta s těžkou HS a chronickým acne fulminans (Duchatelet S et al., JAAD Case Reports 2019). Ukázalo se, že mikrobiom lézí obou dvou onemocnění byl podle metagenomické analýzy velmi podobný. „Zajímavé bylo, že cílená antibiotická léčba, indikovaná pro hidradenitis suppurativa, byla účinná i na acne fulminans a vedla k neočekávané remisi tohoto onemocnění,“ naznačila.

Podobná situace nastala i u pacientky s HS a pyoderma gangraenosum (Delage M et al., SHSA 2019), přičemž předepsaná kombinace antibiotik posléze vedla k remisi u dalších takto nemocných. Stejně tak tomu bylo u pacientů s granulomatózní mastitidou, u nichž byla detekována polymorfní oportunní flóra blízká bakteriálnímu osídlení HS lézí (Yu HJ et al., Int J Infect Dis 2016).

Máme se obávat antibiotické léčby u nemocného s IBD?

S ohledem na další komorbidity se A. Nassif zmínila o idiopatických střevních zánětech (IBD), Crohnově nemoci a ulcerózní kolitidě, u nichž dochází k dysbióze považované za onemocnění hostitelského mikrobiomu. Existuje přitom více než 50 primárních imunodeficiencí, které jsou asociovány s IBD. „Zcela překvapivě se ukázalo, že pokud byli pacienti s hidradenitis suppurativa a zároveň s Crohnovou nemocí léčeni kombinací antibiotik indikovaných pro kožní onemocnění, nedošlo u nich ke zhoršení střevního zánětu, jak by se dalo očekávat, ale naopak k jeho zlepšení. Tedy ke zmírnění bolestí břicha, frekvence průjmů i krvavých stolic. Stále si s tím lámu hlavu, protože nejde o ojedinělé případy,“ naznačila A. Nassif s odkazem na práci Delage M et al., prezentovanou na konferencích EHSF 2019 a SHSA 2020.

Co se týká zánětlivých revmatických onemocnění, s HS mohou být typicky spojeny revmatoidní artritida, spondyloartritidy a také syndrom SAPHO (Yeoh N et al., Curr Rheumatol Rep 2013; Berthelot JM et al., Joint Bone Spine 2018). „V synoviální membráně pacientů s revmatoidní artritidou bylo zjištěno obdobné složení bakterií jako v HS lézích. Někteří autoři se proto domnívají, že právě mikrobiom může hrát roli v iniciaci a udržování revmatických zánětů,“ konstatovala A. Nassif a nakonec ještě upozornila na možnou souvislost HS s Behçetovou nemocí (Hatemi G et al., Ann Rheum Dis 2004).

Závěrem pak nastínila několik následujících otázek, které stále čekají na zodpovězení. Je přítomnost komenzálních bakterií v zánětlivých lézích u všech zmíněných onemocnění čirou náhodou a pouhou kolonizací? Je mikrobiom chybějícím článkem mezi všemi těmito chorobami? Lze si u HS představit nový koncept onemocnění hostitelského mikrobiomu geneticky vyjádřeného v jednom, nebo ve druhém orgánu (pouze v kůži, nebo jinde)? Je třeba mluvit o autoinfekčním onemocnění namísto autozánětlivého?

(red)