Plicní hypertenze – nové léky i nové intervence

Patofyziologie PAH zahrnuje iniciálně generalizovanou vazokonstrikci – je přitom lhostejno, z jaké příčiny začíná – zda je iniciální příčinou užívání anorektik či nekorigovaná zkratová srdeční vada, revmatologické onemocnění anebo některé chronické infekce. Následuje remodelace malých plicních cév a posléze tlakové přetížení pravé komory, což vede k pravostrannému srdečnímu selhání. Zhruba před 25 lety byly odhaleny některé patogenetické mechanismy, především tehdy objevený nedostatek produkce prostacyklinu z důvodu nedostatečné aktivity prostacyklin syntázy, což vedlo k prvním terapeutickým úspěchům v podobě jeho podávání (kontinuální nitrožilní infuzí po dobu 24 hodin, a to po celý život pacienta).

Prostacyklin a ti ostatní

Do dneška jediná dostupná přímá mortalitní studie subjektů s PAH (Barst R et al., N Engl J Med 1996) ukázala dobré přežití pacientů v horizontu 12 týdnů, pokud dostávali prostacyklin (přičemž pacienti prostacyklinem neléčení v relativně vysokém počtu případů zemřeli). Ukázalo se též, že pacienti léčení prostacyklinem vykazovali hemodynamický efekt – klesla u nich plicní cévní rezistence cca o 20 % oproti vstupním hodnotám. A onemocnění pacientů bez této léčby progredovalo i v krátkém horizontu.

Posledních 20 let je charakteristických rozvojem řady dalších terapeutických možností cílících na ovlivnění vazokonstrikce a remodelace v malých plicních cévách, a to především ovlivněním signální cesty endotelinu, oxidu dusnatého a též rozvojem širšího terapeutického využívání již zmíněného prostacyklinu. Odráží se to i v datech z různých registrů. Roční mortalita nemocných s PAH se před 10–15 lety pohybovala kolem 15 %, dnes je to kolem 10 %. I přes velmi efektivní terapeutické nástroje tedy není dnešní medicína zdaleka tak úspěšná při ovlivnění prognózy, jak bychom si přáli. Veškerá terapie totiž cílí na cévní tonus a na tlak v plicnici, nikoliv na pravé srdce – příčinou úmrtí pacientů však není plicní hypertenze, ale selhání pravé komory srdeční.

V současnosti se hledají způsoby, jak pravou komoru srdeční pozitivně ovlivnit – zlepšením její funkce je totiž zásadní pro prognózu pacientů s PAH, jak na 102 nově diagnostikovaných subjektech ukázali Badagliacca R et al. (J Heart Lung Transplant 2017) – lepší přežití vykazovali pacienti, u nichž se podařilo snížit plicní cévní rezistenci (PVR) a tlak v plicnici o více než 20 % vstupních hodnot, sekundárně tak snížit tlakové zatížení pravé komory srdeční a zlepšit její funkci. To dokáže právě prostacyklin v monoterapii, ale také hojně využívané dvojkombinace a trojkombinace dalších léčiv, jak dokumentují i data z velkého francouzského registru (Boucly A et al., Am J Respir Crit Care Med 2021). V posledních letech se tak doporučuje terapii PAH zahajovat přímo kombinační léčbou a u pacientů s vysokým rizikem progrese onemocnění se využívají i trojkombinace léčiv zahrnujících ovlivnění signálních cest prostacyklinu, endotelinu a oxidu dusnatého.

A budoucnost?

Vývoj aktuálně směřuje ke schválení dalších účinných léčiv – ve 3. fázi klinického hodnocení je sotatercept, který cílí na signální cestu transformujícího růstového faktoru tak, že sekvestruje ligand receptoru pro tento růstový faktor, což vede k ovlivnění remodelačních změn a již nyní je vidět, že tato účinná látka má významný efekt na hemodynamiku i zátěžovou kapacitu. Podobným mechanismem v oblasti ovlivnění proliferace funguje inhalačně podávaný seralutinib, který účinkuje jako inhibitor kinázy PDGFR-alfa/beta a modulátor BMPR2, čímž redukuje muskularizaci plicnice a snižuje tlak v ní. A konečně je v klinickém testování rodatristat, který má rovněž pozitivní vliv na progresi remodelace v plicních arteriolách díky ovlivnění serotoninové signální cesty.

Plicní hypertenze po plicní embolii – jediná vyléčitelná

A zmiňme i chronickou tromboembolickou plicní hypertenzi (CTEPH) – ta je součástí postembolického syndromu (stav, kdy pacienti po prodělané plicní embolii jsou symptomatičtí). U určité části pacientů se vyskytuje tromboembolická hypertenze, kdy pacienti mají perzistující obstrukci plicních cév. Pokud nemocní s perzistující obstrukcí plicních cév nemají manifestní plicní hypertenzi, označuje se dle nové definice tento stav jako chronická tromboembolická plicní nemoc (Delcroix M et al., Eur Respir J 2021). V těchto případech existuje nepochybná indikace k dlouhodobé antikoagulační léčbě a nemocní jsou dnes stále častěji léčeni přímými perorálními antikoagulancii (DOACs) – existuje již řada nepřímých dokladů o tom, že tato léčba je stejně efektivní jako podávání antagonistů vitaminu K (VKA) a nedopadá negativně na prognózu pacientů, nicméně osoby léčené DOACs mají o něco vyšší výskyt rekurence tromboembolické příhody, avšak nijak horší dlouhodobou prognózu (Bunclark KM et al., J Thromb Haemost 2020). Zásadní je u CTEPH ale možnost radikálně ovlivnit plicní hypertenzi chirurgicky (plicní endarterektomií), katetrizačně (balónkovou plicní angioplastikou) a specifickou vazodilatační farmakoterapií, často v kombinaci dvou nebo všech tří těchto zmíněných metod (Delcroix M et al., Eur Respir J 2021). U významné části nemocných tak lze dosáhnout prakticky vyléčení CTEPH. Proto je velký důraz kladen na její časnou detekci u nemocných s postembolickým syndromem v prvních šesti měsících po prodělané plicní embolii.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které během 47. angiologických dnů s mezinárodní účastí přednesl:
prof. MUDr. Pavel Jansa, Ph.D.
Centrum pro plicní hypertenzi, II. interní klinika – kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze