Rozhovor s hlavním investigátorem studie AUGUSTUS

V průběhu nedávného kongresu Americké kardiologické asociace (ACC) vyzpovídal Peter Block, MD, FACC hned po prezentaci výsledků studie AUGUSTUS prof. Renata Lopese, MD, PhD, z Duke Clinical Research Institute v americkém Durhamu, jakožto hlavního zkoušejícího tohoto klinického hodnocení s přímým antikoagulanciem (DOAC) apixabanem a antagonistou vitaminu K (VKA) warfarinem, podávaných při současné antiagregační farmakoterapii. S potěšením Vám přinášíme reprezentativní shrnutí jejich zajímavého rozhovoru.

Dr. Block pokládá v kuloárech kongresového centra v New Orleans první otázku: „Aniž bych chtěl dělat reklamu nebo někoho nabádat k předepisování jakéhokoliv léku, myslím, že výsledky studie AUGUSTUS mají potenciál výrazně ovlivnit léčbu pacientů s fibrilací síní. Mám pravdu, profesore Lopesi?“

R. Lopes: „To je dost dobře možné – tato studie se totiž věnovala dvěma zásadním otázkám u vysoce rizikové populace pacientů s fibrilací síní, kteří trpí i akutním koronárním syndromem nebo vyžadují perkutánní koronární intervenci. A to za prvé, zda je podávání apixabanu bezpečnější než léčba warfarinem u těchto pacientů, jimž je navíc podávána i antiagregační léčba (v 93 % klopidogrel), a za druhé, díky druhému randomizačnímu faktoru studie, pomocí porovnání s placebem ověřit, zda je efektivní přidání nízké dávky kyseliny acetylsalicylové k této terapii.“

U pacientů s fibrilací síní (FS), kteří trpí i akutním koronárním syndromem (AKS) nebo vyžadují perkutánní koronární intervenci (PCI), totiž doposud není známá optimální kombinace antikoagulační a antitrombotické léčby s vyváženým rizikem výskytu krvácení a trombózy. Vyžadují antikoagulační terapii jakožto prevenci cévní mozkové příhody a protidestičkové léky ke snížení rizika výskytu ischemických příhod. Taková kombinovaná farmakoterapie však zvyšuje riziko krvácení.

Studie AUGUSTUS probíhala ve 492 studijních centrech na území 33 států (vč. České republiky) a zařazovací kritéria splnilo 4 614 subjektů. Demografické charakteristiky: medián věku činil 70,7 roku (64,2–77,2), ve skupině s apixabanem 70,4 roku (64,1–77,2), ve větvi léčené warfarinem 70,9 roku (64,3–77,2), podíl žen byl 29 % (apixaban 29,1 %, warfarin 28,9 %). Střední hodnota skóre CHA₂DS₂-VASc byla u osob léčených apixabanem 3,9 a u warfarinu 4,0 %, přičemž v obou těchto skupinách byla zjištěna střední hodnota skóre HAS-BLED 2,9.

Z randomizovaných pacientů prodělalo 37,3 % AKS (n = 1 714) a podstoupilo PCI, u 23,9 % (n = 1 097) byl AKS zvládnut farmakoterapeuticky a 38,8 % (n = 1 784) podstoupilo elektivní PCI.

Ve větvi s přídavkem aktivní antikoagulační léčby se podávala kyselina acetylsalicylová (ASA), a to v den zjištění AKS/PCI (81 mg 1× denně). Subjekty nesměly vykazovat kontraindikaci k DOACs (např. mechanická náhrada chlopně, středně závažná/těžká stenóza mitrální chlopně).

Dr. Block srší zvědavostí: „A co výsledky, pane profesore?“

R. Lopes: „Po šestiměsíční léčbě jsme ve skupině s apixabanem oproti warfarinizovaným pacientům zaznamenali o 31 % nižší riziko výskytu krvácení (p < 0,001), významně nižší riziko celkové mortality a hospitalizací, a nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl ve výskytu ischemických příhod. Ve větvi s dodatečnou léčbou kyselinou acetylsalicylovou se zjistilo, že její podávání zvýšilo (oproti placebu) riziko krvácení o 89 %. U ischemických příhod ani hospitalizací rozdíl zjištěn nebyl.“

Apixaban se podával ve standardní dávce 5 mg 2× denně – dávkování bylo sníženo na 2,5 mg 2× denně, pokud pacient vykazoval 2 či více z následujících kritérií: věk ≥ 80 let, tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo koncentrace kreatininu v krevním séru ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) – k tomu bylo nutno přistoupit u 10,0 % (n = 229) pacientů randomizovaných k této léčbě.

Co se randomizačních faktorů týká, mezi experimentálními skupinami nebyly zaznamenány žádné významné interakce, a bylo tedy možné provést kvalitní nezávislé srovnání daných parametrů v jednotlivých podskupinách.

„Čili triple terapie je u pacientů s fibrilací síní a stentingem takříkajíc po smrti,“ špičkuje nadneseně Dr. Block.

„To možná úplně ne, zůstane vyhrazena pro určitý typ nemocných,“ myslí si R. Lopes. „Není již však pochyb o tom, že standardem v léčbě těchto případů se stanou DOACs. Koneckonců i některé guidelines už jejich podávání upřednostňují před warfarinem. A ano – výsledky studie AUGUSTUS s kyselinou acetylsalicylovou ukazují, že v antiagregaci někdy méně znamená více.“

Dr. Block: „Neboli – co se týká komplikací po podávání kyseliny acetylsalicylové – riziko rozhodně převyšuje benefity.“

R. Lopes: „Přesně tak.“

Dr. Block: „A pokud pacientům s fibrilací síní po endovaskulárním ošetření podáme DOAC a klopidogrel, tak jsme pro prevenci krvácivých a ischemických komplikací udělali právě dost.“

R. Lopes upřesňuje: „Ano, a je-li nutné u určitých nemocných podávat i kyselinu acetylsalicylovou, kombinujte ji rozhodně raději s DOAC než s warfarinem.“

Dr. Block s úklonou: „Děkuji Vám za rozhovor.“

Shrnutí závěrů studie AUGUSTUS

V porovnání s léčbou VKA a inhibitorem P2Y₁₂ (s ASA či bez ní) se u pacientů s FS a nedávno prodělaným AKS a/nebo PCI vyskytlo při podání kombinované antitrombotické terapie apixabanem a inhibitorem P2Y₁₂ (s ASA či bez ní) méně krvácení a méně úmrtí či hospitalizací a obdobný počet úmrtí či ischemických příhod (Lopes RD et al., N Engl J Med. March 17, 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1817083).

Riziko krvácení bylo signifikantně vyšší při podávání ASA v kombinaci s antikoagulanciem a inhibitorem P2Y₁₂, ve srovnání se stejnou léčbou bez ASA. Velké či klinicky významné menší krvácení (CRNM) bylo nejčastější ve skupině s VKA, inhibitorem P2Y₁₂ a ASA (18,7 %), a naopak nejméně časté při léčbě apixabanem, inhibitorem P2Y₁₂ a placebem (7,3 %).

(red)