Warfarin u žilního tromboembolismu? A proč?

Nestahovat! Brod je ještě daleko!

„Není však třeba se recidiv zbytečně bát, prostředky k jejich prevenci i léčbě jsou k dispozici,“ říká dále D. Karetová s úsměvem do webkamery a pokračuje: „V současnosti je až 90 % nemocných léčeno takzvaně konzervativně, a sice antikoagulancii, a též v České republice jsme přešli prakticky úplně na čtyři přímá perorální antikoagulancia s touto indikací, přičemž je naším štěstím, že v prvním roce léčby jsou jako léky první volby plně hrazeny ze systému zdravotního pojištění.“

Tromboembolická žilní nemoc má své rizikové faktory, z nichž některé jsou hereditární, většina je však získaná. „Rizikové faktory vzniku i recidivy trombofilních stavů máme rozděleny na trvale versus dočasně působící, silného i slabého významu, prokazatelné klinicky nebo laboratorně a tato klasifikace nám napomáhá při stanovení délky léčby této nemoci, ale i míry nutné prevence její rekurence,“ vzhledem k rychle běžícímu času jen stručně vysvětluje D. Karetová, připomíná však ještě: „Při terapii však musíme zohledňovat i další faktory, jako je riziko krvácení u pacienta, a také aspekty dané jeho postojem k tomuto jeho zdravotnímu problému a intenzitě léčby, především v její chronické fázi.“ Rizikovější, co se týká hrozícího krvácení, jsou (kromě jiných) především osoby fragilní, pacienti trpící renální insuficiencí, diabetici, hypertonici, či nemocní s ulceracemi gastrointestinálního traktu.

Co se diagnostiky žilní trombózy týká, již dlouhou dobu jsou k dispozici vysoce efektivní techniky (kompresní ultrasonografie pro vyšetřování končetin, především femorálních a níže uložených žil, nebo CT flebografie, využívaná především při podezření na defekt větších žil v oblasti hrudníku nebo břicha), a v diagnostice související plicní embolie se využívá CT angiografie (k zobrazení léze, ne pro rizikovou stratifikaci), popřípadě ventilačně-perfuzní skenování. „V této oblasti tedy nic moc nového není,“ říká D. Karetová a hovoří možná trochu i za své kolegy: „Přesto před sebou máme stále další a další mety – chceme tromboembolické defekty odhalovat dříve, rádi bychom zachycovali i asymptomatické embolie, předcházeli v co možná nevětší míře úmrtím a také usilujeme o neustálé snižování stupně následného postižení pacientů.“ Je to rozhodně důležitá část péče, potrombotický syndrom se po 2 letech objevuje u 23 % pacientů (Prandoni P et al., Ann Intern Med 1996) a vysoce invalidizující chronická tromboembolická plicní hypertenze ve stejném časovém horizontu u 4 % nemocných (Pengo V et al., N Engl J Med 2004). „I z těchto důvodů by léčba měla být co možná nejintenzivnější,“ apeluje po internetu autorka sdělení a odkazuje na data o riziku symptomatické rekurence tromboembolické žilní nemoci během 3 měsíců bez adekvátní terapie – je 25 % (Hull R et al., N Engl J Med 1986). „Moderní antikoagulancia nám naštěstí již umožňují dostatečně efektivní a pohodlnou léčbu s možností její komfortní individualizace. A co je důležité – s dobrým stupněm bezpečnosti. A v případně nutnosti i dostupné reverzace účinku těchto léků,“ kvituje D. Karetová.

Jaký je problém warfarinizace?

„U žilního tromboembolismu je nutné, aby pacient dosáhl optimálních a stabilních terapeutických hodnot koagulace co nejdříve po zahájení léčby a aby na nich setrval co možná nejdéle. A to býval právě problém v dobách, kdy jsme ještě používali warfarin,“ připomíná kolegům D. Karetová ne právě vzdálenou minulost. A pokračuje v osvětlování této problematiky s pomocí výsledků registrační studie jednoho z přímých perorálních antikoagulancií (DOACs), v níž se zjistilo, že na našem kontinentě se při warfarinizaci daří lékařům pacienty udržovat v příslušných mezích doby strávené v terapeutickém rozmezí (TTR – time in target range) jen cca v 72 % případů v severní část Evropy a dokonce jen v 57 % u osob obývajících její jižnější část (Connolly S et al., N Engl J Med 2009). „Stoprocentní efektivita léčby je při použití warfarinu prostě iluzorní,“ shrnuje přednášející a připouští, že při výborné edukaci pacienta o možných výkyvech hladin léčiva a jeho skvělých reakcích na ně změnou dávky léku (a samozřejmě s nutným důsledným průběžným selfmonitoringem) by výsledky s inhibitory vitaminu K možná byly lepší i v našich končinách. „Nicméně i lékaři z naší geografické oblasti se ve studiích úspěšnosti warfarinizace obvykle pohybovali okolo 65 %,“ ruinuje potenciální růžové představy o české terapii tímto lékem angiologická kapacita na obrazovce a obrací pozornost naslouchajících odborníků k platným zásadním guidelines pro management žilní trombózy, publikovaným Americkou společností plicních lékařů (ACCP) roku 2016: dle nich jsou k léčbě pomocí DOACs indikováni všichni pacienti s prokázanou hlubokou žilní trombózou a/nebo plicní embolií, pokud nevznikla v souvislosti s maligním procesem nebo vůči ní nejsou jiné kontraindikace (což se týká známého fosfolipidového syndromu nebo výrazně kompromitované renální funkce u nemocného). „Dobíhající následná klinická hodnocení s těmito léky – například studie CARAVAGGIO – ukazují, že i nemožnost použití přímých perorálních antikoagulancií u onkologických pacientů se bude dost možná zanedlouho přehodnocovat,“ poodhaluje roušku budoucnosti léčby D. Karetová.

Non-inferiorita? Superiorita?

„O warfarinu ani nízkomolekulárních heparinech se rozhodně nedá říci, že by šlo o nedostatečně účinná léčiva, jejich použití je však spojeno s mnoha problémy a zachování bezpečnosti léčby je přeci jen problematické. Proto je dobré, že další analýzy a studie s přímými perorálními antikoagulancii vyhodnocovaly jejich inferioritu a non-inferioritu ve vztahu k warfarinu a že máme data, která jejich stejnou nebo vyšší bezpečnost deklarují,“ říká D. Karetová a má na mysli výzkum publikovaný autory Van Es N et al. (Blood 2014), který dle jejích slov ukazuje (na základě rozboru výsledků studie AMPLIFY), že apixabanem je možné léčit i žilní tromboembolismus účinně a bezpečněji, a to i ambulantně. Non-inferioritu apixabanu oproti warfarinu/enoxaparinu ukazují i data autorů Agnelli G et al. (N Engl J Med 2013) o rekurenci tromboembolických příhod (RR = 0,84) a ve výskytu velkých krvácení (parametr bezpečnosti) tento zdroj prokázal u apixabanu i superioritu (RR = 0,31). „Ve studii AMPLIFY bylo dokonce povoleno zařazení subjektů, jimž byl iniciálně podán heparin či warfarin, čili i pro takové nemocné tím pádem máme v datech oporu,“ vítá D. Karetová a zmiňuje se o dávkování v této indikaci: „Při léčbě tromboembolické žilní nemoci v rámci této studie byla léčba zahájena dávkou 10 mg 2× denně a po 7 dnech se klasicky pokračovalo dlouhodobou udržovací léčbou s dávkováním 5 mg 2× denně. Zajímavé je jistě i to, že ve studii AMPLIFY byli v hojné míře zahrnuti i ,složitější‘ pacienti s idiopatickými neprovokovanými trombózami. Dávka zde přitom nebyla upravována ani u starších osob ani u subjektů s renální insuficiencí a ani dle hmotnosti nemocného. Přesto i v těchto skupinách pacientů byly zachovány benefity účinnosti i bezpečnosti. A unikání je i výrazné snížení počtu zaznamenaných gastrointestinálních krvácení s redukcí relativního rizika o 61 %.“

„Přímá perorální antikoagulancia nám tedy umožňují příjemně a efektivně pracovat i s pacienty léčenými pro žilní tromboembolismus a předcházet u nich recidivě onemocnění. Na rozdíl od léčby při fibrilaci síní navíc můžeme u xabanů po šesti měsících přikročit ke snížení dávky na 2,5 mg 2× denně,“ uzavírá své zajímavé vysílání D. Karetová a přidává doušku: „Apixaban může být podáván jako perorální monoterapie při léčení plicní embolie pacientů s nízkým rizikem i v léčbě hluboké žilní trombózy, a to i proximálních forem.“

(red)