Režim isatuximab + Kd v léčbě relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu: ve znamení velkého úspěchu!

V současné době se u mnohočetného myelomu po prvním relapsu mohou cesty léčby podle guidelines ESMO ubírat prakticky dvěma hlavními směry. Nebyl-li dosud pacient léčen lenalidomidem, pak jsou preferovány režim KRd (karfilzomib-lenalidomid-dexametazon) nebo režim DRd s daratumumabem (daratumumab-lenalidomid-dexametazon). U nemocných refrakterních na lenalidomid, kteří jsou obvykle hůře léčitelní a takzvaně „funkčně“ vysokorizikoví (i třeba bez vyloženě vysokorizikové cytologie), je však třeba sáhnout po jiných možnostech – preferenčně po režimech PVd (pomalidomid-bortezomib-dexametazon), DKd (daratumumab-karfilzomib-dexametazon) nebo právě Isa-Kd.

Režim Isa-Kd vedl ke zdvojnásobení délky PFS

Efektivitu této kombinace zkoumala open-label randomizovaná studie fáze III IKEMA. Pacienti s RRMM zde byli v poměru 3 : 2 rozděleni do dvou ramen – v prvním byl podáván režim Isa-Kd, ve druhém Kd. Do ramene s Isa-Kd bylo zařazeno 179 pacientů, do ramene s Kd 123. Hlavními faktory pro stratifikaci byly počet předchozích linií terapie (zařazení nemocní byli léčeni 1–3 liniemi) a skóre R-ISS (I nebo II vs. III vs. neklasifikováno). Léčbu pacienti dostávali až do doby nezvladatelné toxicity, progrese choroby nebo situace, kdy se rozhodli terapii ukončit na vlastní žádost.

Jako primární endpoint byla určena doba do progrese (PFS), za další klíčové endpointy lze považovat odpověď na léčbu (ORR), negativitu reziduální nemoci (MRN) či celkové přežití (OS). Pacienti zařazení do studie za sebou dosud neměli žádnou terapii obsahující karfilzomib a mohli být léčeni anti-CD38 imunoterapií (nesměli k ní však vykazovat rezistenci).

Jak studie dopadla? Pacienti léčení Kd dosahovali mediánu PFS 19,2 měsíce – což je velmi dobrý výsledek, plně srovnatelný s tím, jak dopadla registrační studie pro tento režim. Zde však přichází ta podstatnější informace – nemocní léčení kombinací Isa-Kd měli medián PFS téměř dvojnásobný, tedy 35,7 měsíce (!). Při následujícím dvouletém follow-up vykázal režim Isa-Kd nejdelší PFS mezi režimy založenými na proteasomovém inhibitoru v prostředí léčby RRMM a docílil 42% snížení rizika progrese či smrti oproti samostatnému Kd.

Je-li v léčbě relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu zvažována imunoterapie anti-CD38 protilátkou v kombinaci s režimy založenými na karfilzomibu, měla by být podána bez většího váhání, a to čím dříve, tím lépe.

Efektivita je zachována napříč skupinami

Více než polovina nemocných zařazených do studie IKEMA za sebou měla dvě předchozí linie léčby a zhruba 50 % z nich bylo refrakterních k lenalidomidu. ORR bylo pomocí režimu Isa-Kd také zlepšeno (87,6 % oproti 83,7 % u Kd). U 33,5 % pacientů bylo v rameni Isa-Kd dosaženo negativity MRN (vs. Kd rameno 15,4 %). U skupiny nemocných současně i v kompletní hematologické remisi (CR) bylo MRN negativních odpovědí 26,3 % (Isa-Kd) vs. 12,2 % (Kd)

Pozorované výsledky byly konstantní napříč všemi zkoumanými podskupinami bez ohledu na jejich věk, cytogenetiku, refrakteritu k lenalidomidu nebo hodnotu renálních funkcí.

Důležitým parametrem je tzv. PFS2, jenž byl v tomto případě definován jako doba od randomizace do progrese nemoci na další linii léčby nebo do smrti, podle toho, co nastalo dříve. Medián PFS2 u ramene s Isa-Kd dosáhl 47,2 měsíce, zatímco u Kd pouze 35,6 měsíce. Benefit Isa-Kd byl tedy udržen dlouhodobě. Současně část pacientů, která progredovala při Kd, dostala v další linii režim Isa-Kd a opět z něj profitovala.

Po follow-up trvajícím 56,6 měsíce nebyl v rameni Isa-Kd ještě medián celkového přežití (mOS) dosažen; extrapolovaný odhad mOS činí cca 63 měsíců, což u Isa-Kd vs. Kd koresponduje s předpokládaným rozdílem jednoho roku v mOS.

Podobný design jako IKEMA má i studie CANDOR, která nezkoumala efekt isatuximabu, nýbrž starší anti-CD38 protilátky daratumumabu. I tato studie byla provedena na pacientech s RRMM a srovnávala samostatný režim Kd a režim DKd. Do studie CANDOR bylo zařazeno 466 pacientů, z nich 312 užívalo DKd a 154 Kd. Léčeni byli do progrese nemoci, primárním cílem studie byl PFS. Jeho medián u pacientů léčených režimem Kd činil 15,2 měsíce, zatímco u nemocných léčených DKd šlo o 28,4 měsíce. I daratumumab přidaný k režimu Kd tak přináší zlepšení výsledků. Je třeba poznamenat, že daratumumab se podává jednou měsíčně, isatuximab dvakrát. Je otázkou, zda jsou numericky lepší výsledky režimu Isa-Kd ovlivněny právě tímto.

Isatuximab prodloužil mPFS i ve čtvrté linii léčby

Režimy s karfilzomibem jsou vhodné pro drtivou většinu pacientů, přesto může být u některých zvažována i jiná forma léčby, bez použití tohoto přípravku – zejména režimy s pomalidomidem. Studie ICARIA-MM byla zaměřena právě na nemocné léčené kombinací Pd (pomalidomid-dexametazon), jejíž efektivitu porovnávala se stejným režimem, k němuž byl přidán isatuximab (Isa-Pd). Na této studii je zajímavá také vysoká předléčenost zařazovaných pacientů (medián počtu předchozích linií byl 3). Většina z nemocných ve studii ICARIA-MM byla refrakterních na lenalidomid (93,5 %), mPFS dosažený kombinací Isa-Pd činil 11,1 měsíce, zatímco v případě Pd pouhých 5,9 měsíce. Výsledky této práce nejsou oproti předchozím zmiňovaným tak oslnivé, je ale třeba vzít v úvahu, že jde o značně předléčené pacienty, kteří už za sebou mají několik relapsů. ICARIA-MM je starší studií než IKEMA, tudíž již existují i výsledky pro OS. Z těch lze jednoznačně vyvodit, že isatuximab vede k delšímu přežívání pacientů – a podle PFS2 tím víc, čím dříve je v terapii použit – proto není třeba s jeho podáním otálet.

Kombinace anti-CD38 protilátky isatuximabu (Isa) a režimu karfilzomib + dexametazon (Kd) představuje v léčbě relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu skutečný přelom – a to zvláště pro skupinu nemocných refrakterních na lenalidomid. Výsledky studií zaměřených právě na tuto kombinaci jasně ukazují, že Isa-Kd přináší významný benefit napříč všemi sledovanými parametry.

Kdy použít režimy s isatuximabem? Čím dříve, tím lépe!

Jak je to s bezpečností isatuximabu? Dle studie IKEMA byly nejčastější hlášené nežádoucí účinky reakce spojené s aplikací infuze (převážně grade 1–2 a pouze při prvním podání). Incidence srdečního selhání byla obdobná v obou testovacích ramenech. Bezpečnostní profil léčiva se velmi podobal zjištěním ze starší studie ICARIA-MM.

Efekt imunoterapie je do značné míry závislý na tom, nakolik dobře funguje imunitní systém pacienta. Proto je zcela racionální podat léčbu anti-CD38 protilátkami co nejdříve, jak je to možné. U pacientů s mnohočetným myelomem totiž dochází – a to platí zvláště u nemocných vyššího věku – k velmi rychlému tělesnému opotřebení a zhoršení celkového zdravotního stavu.

Kombinace Isa-Kd zajišťuje zásadní prodloužení doby do progrese, přináší hlubokou odpověď na léčbu a umožňuje dosažení negativity minimální reziduální choroby u dvojnásobku pacientů oproti režimu Kd. Je-li v léčbě nemocného s RRMM zvažována imunoterapie anti-CD38 protilátkou v kombinaci s režimy založenými na karfilzomibu, měla by být podána bez většího váhání, a to čím dříve, tím lépe.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXII. národním workshopu Mnohočetný myelom a ročním setkání CMG v Mikulově přednesl:
Prof. Dr. Xavier Leleu, PhD
Université de Poitiers, Hopital la Milétrie, Poitiers, Francie