Tajemství úspěchu gliflozinů v léčbě HF: vzestup hematokritu?

Úvodem připomeňme, že podle epidemiologických dat bude srdeční selhání (HF) i nadále představovat rostoucí zátěž pro celý zdravotnický systém. Zatímco incidence HF zůstává stabilní, celková prevalence neustále narůstá. Je zajímavé, že zatímco prevalence dříve dominantního subtypu HF s redukovanou ejekční frakcí (HFrEF) je stabilní, prevalence HF se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF) narůstá. Navzdory pokrokům v léčbě se očekává až 50% nárůst hospitalizací pro HF v období mezi lety 2014 a 2039. Podle údajů z Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS) bylo v roce 2021 pro HF léčeno více než 362 452 pacientů. Predikce však naznačují, že v následujících 14–16 letech by prevalence mohla dosáhnout 850 000 až 900 000 pacientů s HF. Proto je třeba začít co nejdříve hledat cesty, jak se s touto zátěží pro celé zdravotnictví vypořádat.

Příchod gliflozinů změnil vyhlídky pacientů s HF

Prognóza nemocných s HF, která byla ještě na přelomu tisíciletí poměrně pesimistická, se výrazně zlepšila s příchodem inhibitorů SGLT2 (zejména dapagliflozinu a empagliflozinu) do léčby diabetiků s rozvinutými kardiovaskulárními onemocněními. Další klinické studie (například DAPA-HF a DELIVER s dapagliflozinem) prokázaly jejich efekt na snížení rizika úmrtí nebo zhoršení HF i u nediabetiků se srdečním selháním, a to bez ohledu na výši ejekční frakce, přičemž klinický benefit byl prokázán již krátce po podání léčby. Ve studii DAPA-HF u pacientů s HFrEF byl pozorován již 28. den a ve studii DELIVER u nemocných s HFpEF dokonce již 13. den. Kromě toho přináší léčba glifloziny u pacientů s HF a chronickým onemocněním ledvin ještě výrazný nefroprotektivní účinek, jak prokázala například studie DAPA-CKD s dapaglifozinem. Poolovaná analýza studií DAPA-CKD a DAPA-HF následně potvrdila, že podání dapagliflozinu vedlo ke snížení rizika vzniku diabetu 2. typu (DM2) u pacientů trpících srdečním selháním a renální insuficiencí iniciálně bez DM2.

Vedle mortalitních benefitů bez ohledu na přítomnost DM2 však léčba glifloziny nabízí také zlepšení kvality života. U pacientů s HFrEF to zvláště platí tím více, čím více mají sníženou ejekční frakci. Aditivní přínos gliflozinů u HF se navíc projevuje bez ohledu na složení předchozí léčby HF.

Je známo, že celá řada léků používaných v terapii HF má se zvyšující se ejekční frakcí levé komory (LVEF) snižující se efekt, který končí většinou u LVEF 50–60 %. Předem specifikovaná souhrnná analýza studií DAPA-HF a DELIVER však prokázala přínos dapagliflozinu ve snížení rizika KV úmrtí a zhoršení srdečního selhání konzistentně v celém rozsahu ejekční frakce levé komory (LVEF). Při léčbě dapagliflozinem bez ohledu na LVEF dochází vedle snížení hospitalizací pro srdeční selhání také k signifikantní redukci nejen kardiovaskulární (HR = 0,86; p = 0,01), ale také celkové mortality (HR = 0,90; p = 0,03). Dapagliflozin má vliv nejen na riziko klinických příhod, ale významně ovlivňuje také laboratorní parametry a vede k morfologickým změnám myokardu. Například podle studie DAPA-MODA došlo po 6 měsících podávání dapagliflozinu k významnému snížení objemu levé síně, ale i ke snížení masy levé komory a poklesu NT-proBNP, a to bez ohledu na ejekční frakci, protože do studie byla zařazena asi polovina pacientů s LVEF ≤ 40 % a druhá s LVEF > 40 %.

Jakými mechanismy snižují glifloziny riziko HF?

Zajímavé je podívat se na mechanismy, které jsou zodpovědné za redukci rizika HF při léčbě inhibitory SGLT2. Statistická mediační analýza provedená ve studii DECLARE-TIMI 58 ukázala, že přibližně 50 % účinku dapagliflozinu na snížení rizika hospitalizací pro HF lze vysvětlit vzestupem hematokritu. I když tento vzestup nebyl numericky příliš velký, byl i napříč dalšími studiemi s glifloziny velmi konzistentní. Ukázalo se, že dapagliflozin ovlivňuje metabolismus železa a hematokrit časnou zvýšenou diurézou, čímž se snižuje objem plazmy a relativně zvyšuje koncentrace erytrocytů. Po několika týdnech léčby byla při podání gliflozinu navíc zaznamenána zvýšená koncentrace erytropoetinu, která stimuluje produkci červených krvinek. Asi po 3 měsících i tento efekt klesá, je však kompenzován pozitivním vlivem na metabolismus železa.

Zdá se, že léčba dapagliflozinem vede ke snížení hladiny hepcidinu (negativní regulátor obratu železa mezi kostní dření a játry), což zvyšuje mobilizaci železa z tkání do krve, podporuje syntézu hemoglobinu a zlepšuje erytropoézu. Nabízí se tak velice zajímavé propojení mezi korekcí deficitu železa u HF pomocí parenterální substituce železa a léčby glifloziny. Recentní práce publikovaná v časopisu Nature Cardiovascular Research (Angermann CE et al., Nat Cardiovasc Res 2023;2:1032–1043) například potvrzuje, že vzestup železa v myokardu koreluje se zlepšením tolerance námahy a reverzní remodelací.

Nezapomínat na propojení srdce s ledvinami

Připomeňme ještě, že srdce a ledviny jsou funkčně úzce provázány, neboť se podílejí na udržování homeostázy tekutin a normálního krevního tlaku. Nepřekvapí, že patofyziologické mechanismy mezi srdcem a ledvinami působí obousměrně a že až 50 % pacientů se srdečním selháním má současně chronické onemocnění ledvin (CKD). Náhlé zhoršení funkce nebo chronické selhání jednoho orgánu však může být spojeno se sníženou funkcí druhého. Uplatňují se při tom společné hemodynamické, neurohumorální, imunologické a biochemické zpětné vazby. Tento jev je označován jako kardiorenální syndrom.

Je proto potěšitelné, že glifloziny vedle antidiabetického a kardioprotektivního působení prokázaly také nefroprotektivní účinek u pacientů s různými typy nefropatií. Ve studii DAPA-CKD například dapagliflozin prokázal, že u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s diabetem 2. typu nebo bez něj snižuje riziko selhání ledvin, úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání a také úmrtnost ze všech příčin.

Kdy podat inhibitor SGLT2 a jak rychle titrovat další léky?

Výsledky studií prokázaly přínos léčby glifloziny bez ohledu na výši LVEF. Proto jsou inhibitory SGLT2 podle recentních doporučení ESC základními pilíři léčby HF nezávisle na velikosti ejekční frakce levé komory, tedy u pacientů s HFrEF, HFpEF i srdečním selhání s mírně sníženou ejekční frakcí (HFmrEF).

U nemocných s HFrEF se doporučuje simultánní nebo rychlé sekvenční zahájení léčby všemi 4 pilíři, včetně inhibitorů SGLT2, což může pomoci prolomit klinickou netečnost a umožnit potřebnou intenzitu léčby HF. Podávání a rychlost titrace jednotlivých lékových tříd (ARNI, beta-blokátorů, MRA a inhibitorů SGLT2) je třeba volit individuálně na základě rizikového profilu pacienta a také s ohledem na klinický přínos dané léčby, nicméně optimálních dávek všech 4 pilířů léčby HFrEF by se mělo dosáhnout do 21–42 dnů od iniciace léčby. Pro časné podání inhibitorů SGLT2 hovoří jejich významný benefit pro snížení celkové mortality, rizika hospitalizací i urgentních návštěv při zhoršení HF. Současně jde o velmi bezpečnou léčbu, která nevyžaduje titraci.

Pro co nejrychlejší zabránění úmrtím a hospitalizacím pro HF a také zvýšení snášenlivosti současně nebo následně podané léčby se u nově diagnostikovaných pacientů s HFrEF doporučuje zvážit v prvním kroku podání inhibitoru SGLT2 s beta-blokátorem, v druhém kroku ARNI a ve třetím MRA.

Vytitrováním léčby do maximálních dávek ARNI, beta-blokátorů, MRA a inhibitorů SGLT2 management terapie pacienta s HF nekončí. Individuálně je možné zvážit další úrovně léčby, včetně přístrojové. Zvláštní pozornost si zaslouží pacienti s fibrilací síní či mitrální regurgitací a zapomínat by se nemělo ani na léčbu komorbidit.

Praktické rady pro zahájení léčby inhibitory SGLT2

Před zahájením léčby gliflozinem je nezbytné provést základní vyšetření, která zahrnují měření krevního tlaku, tělesné hmotnosti, dále kontrolu glomerulární filtrace (eGFR), glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) a NT-proBNP (u pacientů s HFpEF je podmínkou úhrady léčby hodnota NT-proBNP > 300 pg/ml nebo 600 pg/ml v případě pacientů s fibrilací síní). Zvažuje se také úprava stávající medikace, zejména diuretik a antihypertenziv, aby se minimalizovalo riziko hypotenze a dehydratace. U diabetiků s HF může být nutná úprava dávek inzulinu nebo sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Pacienti by také měli být podrobně poučeni o mechanismu účinku inhibitorů SGLT2, včetně možného výskytu glukozurie, což může vést k falešně pozitivním výsledkům testů glukózy v moči (například při kontrolách u praktického lékaře). Dále je nutné upozornit na zvýšené riziko genitálních a močových infekcí a doporučit pečlivou hygienu. Pacienti by také měli být informováni o možných symptomech ketoacidózy a nutnosti okamžitého vyhledání lékařské pomoci v případě jejich výskytu.

Léčba dapagliflozinem může být zahájena jak ambulantně, tak během hospitalizace pro kardiální dekompenzaci, což je v současnosti preferovaná varianta, aby bylo možné lépe monitorovat počáteční reakci na léčbu a upravit dávkování dalších léků. Každý den, o který se zpozdí podání gliflozinu v případě hospitalizace pro dekompenzaci HF, může pro pacienta znamenat významné zhoršení prognózy.

První kontrola po podání gliflozinu by měla následovat časně po zahájení léčby, ideálně do jednoho měsíce, a následně pravidelně. Kontroly by měly zahrnovat měření krevního tlaku, hydratace a vyšetření renální funkce a glykemie. Frekvence následných kontrol závisí na počáteční eGFR; u pacientů s normální eGFR je doporučeno monitorování jednou za rok, zatímco u pacientů s eGFR pod 60 ml/min jsou doporučeny kontroly 2–4× ročně.

Doporučená dávka dapagliflozinu je 10 mg jednou denně, a to nezávisle na jídle.

Situace vyžadující zvýšenou opatrnost

Léčba glifloziny vyžaduje v určitých klinických situacích zvýšenou opatrnost:

1) Hypotenze a dehydratace

Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s hypotenzí nebo těm, kteří užívají další diuretika, protože jsou vystaveni riziku nadměrné diurézy, což může vést k dehydrataci a rozvoji nebo zhoršení hypotenze. Proto se u těchto nemocných doporučuje monitorovat krevní tlak a upravit dávkování diuretik podle potřeby.

2) Léčba inzulinem nebo inzulinovými sekretagogy

Diabetici užívající inzulin nebo inzulinová sekretagoga, jako je sulfonylurea, mohou mít zvýšené riziko vzniku hypoglykemie. Při zahájení léčby glifloziny je proto nutné zvážit úpravu dávek těchto léků a pečlivě sledovat hodnoty glykemie.

3) Ketoacidóza

U pacientů s anamnézou diabetické ketoacidózy (DKA) je nutná zvýšená opatrnost, protože inhibitory SGLT2 mohou zvyšovat riziko vzniku DKA. Před zahájením léčby by proto měli být vyšetřeni na rizikové faktory DKA a informováni o jejich příznacích.

4) Infekce močových cest a genitální infekce

Vzhledem k mechanismu účinku inhibitorů SGLT2, který zahrnuje zvýšenou glykozurii, je zde zvýšené riziko infekcí močových cest a genitálních infekcí. Pacienti by měli být poučeni o nutnosti pečlivé hygieny a včasné léčbě příznaků infekce. Zvýšenou pozornost si zaslouží hlavně nemocní, u nichž se tyto infekce vyskytují opakovaně.

5) Chronické onemocnění ledvin

Pacienti s eGFR < 45 ml/min mají být pečlivě sledováni a je doporučeno konzultovat zahájení léčby s nefrologem. Podání gliflozinu může vést k počátečnímu poklesu eGFR (zejména u pacientů starších, s diabetem či vyšší LVEF), což není prognosticky nepříznivé. Léčba glifloziny je naopak spojena se zpomalením renální insuficience a lepší dlouhodobou prognózou. Je však důležité monitorovat renální funkce pravidelně, aby bylo možné včas rozpoznat případné komplikace.

6) Starší pacienti

Starší pacienti (≥ 65 let) mohou být citlivější na objemovou depleci způsobenou diurézou. Proto je nutné věnovat zvláštní pozornost hydrataci a monitorování renálních funkcí u této populace nemocných.

Na druhou stranu post hoc analýza studie DAPA-HF, která zjišťovala účinnost dapagliflozinu podle stavu křehkosti potvrdila, že dapagliflozin snižoval riziko zhoršení srdečního selhání nebo kardiovaskulárního úmrtí bez ohledu na stav křehkosti. Dokonce se ukázalo, že absolutní snížení tohoto rizika bylo obecně větší u nejfragilnějších pacientů.

Redakčně zpracováno na základě sdělení, která v rámci XXXII. výročního sjezdu ČKS zazněla na sympoziu společnosti AstraZeneca s názvem „Srdeční selhání: překvapení, záludnosti, praktičnosti“