Hypersenzitivní reakce na léky a jak je vyšetřovat

Lze říci, že neexistuje lék, na který by nemohla vzniknout přecitlivělost, přesto je vznik hypersenzitivní reakce (HR) u některých používaných látek častější. Jedná se hlavně o beta-laktamová antibiotika, z nichž dominují peniciliny a cefalosporiny. Důvodem je zřejmě jejich rozšiřující se použití v rámci prevence u chirurgických zákroků. Narůstá také počet HR na biologika a na blokátory protonové pumpy, u nichž byly zaznamenány i velmi závažné projevy. Důležité je, že u HR nejde přímo o alergie na léky, podklad reakce vůbec nemusí být imunologický, i když jsou klinické projevy totožné.

Nežádoucí projevy léčiv se dají rozdělit do několika skupin podle toho, za jakých okolností se projeví. Mohou to být nežádoucí účinky farmakologické, závislé na dávce, které jsou reverzibilní a předvídatelné, nebo reakce související s dlouhodobým užíváním, popřípadě účinky teratogenní či karcinogenní, reakce při vysazení léku nebo také různé lékové interakce. S hypersenzitivitou souvisí poslední skupina nežádoucích účinků, které jsou nezávislé na dávce, vyskytnou se u predisponovaných jedinců, jsou nepředvídatelné a projeví se ve formě intolerancí, alergií nebo neimunologických hypersenzitivních reakcí.

Hypersenzitivita nemusí mít jen imunologický podklad

Alergická HR se projevuje nejčastěji I. nebo IV. typem reakce podle Coombse a Gella. V těchto případech jsou možnosti diagnostiky projevů poměrně široké, na rozdíl od vzácnějších imunopatologických reakcí II. a III. typu, kde se lze opřít v podstatě pouze o anamnestická data a klinické projevy. Speciální skupinou reakcí jsou HLA-asociované hypersenzitivity, kterých dnes přibývá. Jsou spjaty s určitým typem léků, mezi něž patří například abakavir. Tyto HR mohou mít velmi závažný průběh a končit i smrtí.

Pod neimunologické reakce spadá degranulace žírných buněk bez přítomnosti IgE molekul. Tento typ reakce je typický pro hypersenzitivu spojenou s nesteroidními antirevmatiky (NSA). Dříve se uvádělo, že i většina hypersenzitivních reakcí na opiáty či vankomycin je tohoto typu, v současné době převládá názor, že až 50 % těžších stupňů těchto reakcí je mediovaných IgE.

Rizikové faktory a klinická klasifikace

HR se projevuje hlavně u dospělých, častěji u žen. Zajímavé je, že její výskyt není nijak častější u pacientů s atopickým ekzémem, naopak diagnóza astmatu může hrát závažnou roli, zvláště u IgE-mediovaných hypersenzitivit. Na některé HR má vliv i genetika a u jistých skupin léků také předchozí expozice problémovému faktoru, což ale nemusí být daný lék, nýbrž poměrně běžné látky přidávané do kosmetiky, například kvarterní amonný dusík.

HR může vyústit i v těžké systémové a orgánové projevy, jako je anafylaxe, sérová nemoc, cytopenie či pneumonitidy. Za HR naopak nelze vůbec považovat vznik exantému po podání aminopenicilinu při infekční mononukleóze. Pacient si potom bohužel dlouhodobě „nese“ v kartě zápis o alergii na aminopeniciliny, kterou ve skutečnosti vůbec netrpí.

Z klinického hlediska je důležité rozdělení HR na časné a pozdní. Časné reakce probíhají do jedné hodiny od poslední expozice léku, přičemž ale nemusejí vzniknout po podání první tablety, mnohem častěji jde o reakce po několika dnech užívání. Příznaky se pak ale rozvíjejí velmi rychle. Může dojít ke vzniku lehkých obtíží, jako jsou rinitida nebo angioedém, ale také k závažným projevům jako bronchospasmus či přímo anafylaktický šok.

Pozdní reakce se projevují po jedné hodině od užití léku. Je-li senzibilizující látkou metabolit, pak příznaky nastupují výrazně později. Záleží také na způsobu podání léku; po injekční aplikaci je samozřejmě nástup potíží rychlejší – v případě časných HR jde o jednotky minut. Klinický obraz může být různý: od exantému přes puchýřnaté dermatózy až k hepatitidám a renálním selháním. Velký význam má pro určení správné diagnózy také důkladně odebraná anamnéza.

Laboratorní diagnostika? Pouze doplněk

V současné době bohužel neexistuje žádný jednoduchý test, který by jednoznačně potvrdil, že pacient je na daný lék alergický. U časných reakcí lékové HR lze laboratorně stanovit hladinu jistých markerů, které jsou typické pro IgE-mediované reakce, zároveň je možné určit specifický IgE. V případě reakcí pozdních se provádí test lymfocytární transformace (LTT). Naopak podle posledních doporučení by se neměla používat vyšetření specifických IgG a IgA a také lékové precipitace.

Jako konfirmace IgE-mediované reakce se dá využít stanovení beta-tryptázy. Tento mediátor je pro vyšetření vhodnější než histamin, protože je více stabilní. Normální hladina je pod 11,4 ng/ml a odráží míru aktivace žírných buněk. V případě podezření na anafylaxi je potřeba udělat první odběr srážlivé krve co nejdříve při reakci, a druhý s odstupem 24 hodin.

U časných reakcí je možné stanovit IgE specifický pro konkrétní léky. Spolehlivost tohoto vyšetření se značně liší mezi různými skupinami přípravků, velmi dobře funguje například u HR na periferní myorelaxancia. Výběr léků, pro které lze toto vyšetření realizovat, je však poněkud omezen.

Test aktivace bazofilů (BAT) je další možností diagnostiky časné HR. Spočívá v rozdílu v povrchové struktuře bazofilní buňky v klidu a v případě aktivace – je-li bazofil aktivován, dojde k vystavení velkého množství znaků CD203 na povrch membrány, a současně se objevují znaky CD63, které jsou potvrzením toho, že došlo k vylití histaminu. Tento test se používá nejen u lékových HR, ale také například při vyšetření celkových reakcí na bodnutí blanokřídlým hmyzem. BAT je vysoce specifické a rychlé vyšetření, není však dostatečně senzitivní, vyžaduje velmi rychlé zpracování a jeho hodnocení je komplikované z důvodu chybějící standardizace.

Pro diagnostiku pozdních reakcí je vhodným vyšetřením LTT. Časová i přístrojová náročnost tohoto testu je ale značná a v ČR není příliš běžný. Na výsledky vyšetření se čeká nejméně sedm dní. Výsledek se udává tzv. stimulačním indexem (SI). Různými metodami se měří nově tvořená DNA proliferujících lymfocytů. LTT je pozitivní, pokud je hodnota stimulačního indexu vyšší než tři.

Další možností, jak lékové HR vyšetřovat, jsou kožní testy. Prick test a intradermální testy mají poměrně rychlý odečet, dají se vyhodnotit už po 15–20 minutách. Intrakutánní patch testy, které jsou spíše doménou kožního lékařství než alergologie, se odečítají po 48–72 hodinách.

Provokační testy a indukce lékové tolerance

Diagnostickým nástrojem, který může u lékových HR velmi pomoci, jsou provokační testy. Jde v podstatě o řízené podání příčinného léku, popřípadě podání náhradní medikace. Ačkoliv jsou tato vyšetření považována za „zlatý standard“, protože jsou vysoce senzitivní, v praxi se úplně běžně neprovádějí. Jsou totiž z pochopitelných důvodů riziková, je k nim nutný informovaný souhlas nemocného a také velmi pečlivý monitoring. Pozitivním výsledkem jsou u těchto testů objektivní symptomy HR.

Je důležité uvědomit si rozdíl mezi HR na více chemicky odlišných molekul (MDHS), která se vyskytuje cca u 10 % pacientů s těžší HR, zkříženou reaktivitou, kde je podobnost v antigenních molekulách obou látek vyvolávající HR, a tzv. flare-up reakcí.

S flare-up reakcí se lékař setká v případě, že pacientovi s reakcí na určité léčivo změní terapii dříve, než došlo k doléčení základního onemocnění. Kožní nález se v této situaci přechodně zlepší, například i vlivem podaných antihistaminik, a následně se opět objeví silněji. Nejde tu ale o další HR na nově podaný lék, nýbrž o vystupňovanou reakci na léčivo původní.

Kdy poslat pacienta k alergologovi?

Vyšetření alergologem není ani zdaleka nutné při všech podezřeních na lékovou HR. Mělo by se k němu ale přistoupit, pokud je lék, na nějž hypersenzitivita vznikla, potřebný a nemá srovnatelně účinnou alternativu, a také tehdy, pokud je poměr přínosnosti a rizika vyšetření příznivý. Alergolog by měl nemocného vždy vidět, jde-li o HR závažnějšího průběhu, spojenou s užíváním vícero léků.

Naopak pokud je lék dobře nahraditelný, není zřejmá kauzalita, obtíže pacienta jsou vysvětlitelné jinou diagnózou a v anamnéze se nevyskytuje žádný další případ HR, pak je vyšetření na alergologickém pracovišti zbytečné.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na Regionálním setkání dermatovenerologů v Hradci Králové přednesla:
MUDr. Adriana Šrotová
Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN, Hradec Králové