Může neoadjuvantní terapie melanomu nahradit zákrok chirurga?

Neoadjuvantní léčba si získala své místo v léčbě zhoubného melanomu i proto, že v dané době nebyly k dispozici jiné stejně efektivní terapeutické prostředky. V posledních 10 letech byla nicméně hloubkově studována a lepší parametry celkového přežití vykázala hlavně u onemocnění stadia IV (Michielin O et al., J Immunother Cancer 2020), a co se přežití bez recidivy týká, i u melanomu stadia III (Eggermont AMM et al., Ann Oncol 2020; Hauschild A et al., J Clin Oncol 2020). Je tedy možné uvažovat o tom, že by se obrátilo klasické pořadí terapeutického přístupu od resekce s adjuvantním chemoterapeutickým ovlivněním metastáz k předléčení silnějšími chemoterapeutiky a až poté následnému zákroku chirurga?

Výzkumy holandské i jiné

Této problematice se ve svém klinickém hodnocení (OpACIN) věnovali Blank C et al. (Nat Med 2018), kteří do něj randomizovali pacienty s klinicky detekovatelným nodálním melanomem stadia III, u nichž poté sledovali výsledky chirurgické léčby s adjuvantním podáváním (4 cyklů) imunoterapie kombinací checkpoint inhibitorů a ve druhé větvi neoadjuvantního podání dvou cyklů ipilimumabu (ipi) a nivolumabu (nivo) před chirurgickým výkonem (a plánovanou následnou adjuvantní léčbou stejnou kombinací, která se však kvůli toxicitě téměř u žádného subjektu nerealizovala). Ačkoliv šlo o menší studii, ukázala u pacientů s neoadjuvantní léčbou vyšší podíl nově vytvořených nádorově reaktivních klonů T-lymfocytů a neoadjuvantní režim v ní prokázal i lepší výsledky přežití bez recidivy (Versluis JM et al., BMJ 2020). Následně byly provedeny i další výzkumy s neoadjuvantní léčbou melanomu a jejich shrnutí prezentovali Menzies A et al. (Nat Med 2021) – dle nich se zdá, že (kombinovaná) imunoterapie by měla být v neoadjuvantním podávání účinnější než cílená léčba (inhibitory BRAF/MEI), monoterapie antagonisty PD-1 (nebo kombinací inhibitorů PD-1 a protilátek inhibujících CTLA4).

Kombinujme! (a operujme)

Nicméně u kombinované imunoterapie (ipi 3 + nivo 1) studie (mimo jiné Amaria RN et al., Nat Med 2018; Blank C et al., Nat Med 2018) hlásily silné (≥ G3) toxické reakce (u 73 %, respektive 90 % subjektů), což se podařilo překonat až dalším autorům (Rozeman EA et al., Lancet Oncol 2019) při hodnocení kombinace ipi 1 + nivo 3 (reakce ≥ G3 u 20 % pacientů). A na letošním kongresu ASCO 2021 prezentoval texaský tým Amaria RN et al. výzkum kombinace nivolumab 480 + relatlimab 160 s příznivým profilem patologické kompletní remise po neoadjuvantním podávání a bez jakýchkoliv toxických reakcí vyššího stupně. Tyto dva neoadjuvantní režimy jsou tedy pacienty snášeny velmi dobře. Dovedou však nahradit nutnost provedení chirurgického zákroku?

Výzkum autorů z Amsterdamu v rámci studie PRAdO (Schermers B et al., Br J Surg 2019) sice ukázal, že po zavedení magnetického implantátu do lymfatické uzliny v metastázami postiženém povodí je možné provést její chirurgické vynětí jen u pacientů, u nichž následně nenastane úplná patologická remise, avšak na rozhodnutí o neprovedení lymfadenektomie u všech nemocných toto nestačí. V určité podskupině pacientů ale snad bude možné se bez chirurgického zákroku obejít – Rozeman EA et al. (Nat Med 2021) demonstrovali, že nemocní s vysokou signaturou interferonu gamma a vysokou mutační náloží (TMB) dosáhli 100% hodnoty přežití bez recidivy i po 36 měsících.

Co se tedy změní?

Prozatím není k dispozici ani randomizované klinické hodnocení adekvátního rozsahu, které by demonstrovalo, že neoadjuvantní léčba je superiorní vůči adjuvantní terapii, i když jedna taková právě probíhá (NADINA – řešitelé Blank C et al.) a na její výsledky se čeká (ačkoliv německá studie IMMUNED týmu Zimmer L et al. publikovaná v Lancet 2020 již prokázala u rizikových pacientů jasně lepší výsledky adjuvantně podávaného nivolumabu).

Chirurgické řešení při léčbě melanomu asi prozatím možné vypustit nebude ani po neoadjuvantní léčbě – ta byla doposud zkoumána hlavně u melanomu stadia IIIB–IIIC a zde může přinejlepším redukovat chirurgické zákroky u jisté části takto nemocných.

Autor sdělení položil závěrem ještě doplňkovou otázku: Může neoadjuvantní terapie u melanomu výhledově změnit alespoň to, jak se při jeho léčbě bude chirurgie využívat? A odpověděl: To s velkou pravděpodobností ano – jakmile bude prokázána superiorita vůči aktuálním standardním postupům, bude jejich význam přehodnocen. Podobně, jako tomu bylo u léčby melanomu ve stadiu III–IV, kde chirurgická léčba nicméně i tak zůstává součástí multidisciplinární péče.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které během virtuálního kongresu EADV 2021 přednesl:
Ao. Univ.-Prof. Dr. Chistoph Höller, PhD
Universitätsklinik für Dermatologie, Medizinische Universität Wien, Rakousko