Stratifikace léčby psoriázy aneb na patofyziologii záleží

Jak K. Reich úvodem poznamenal, v současnosti je výběr léčby psoriázy založen na čtyřech hlavních faktorech – anamnéze pacienta (například doba trvání a průběh nemoci, odpověď na předchozí terapii, souběžná medikace), jeho životním stylu a prostředí, fenotypu (například závažnost onemocnění, palmoplantární postižení, postižení nehtů, psoriatická artritida, komorbidity) a na jeho přáních (Camela E et al., Expert Opin Biol Ther 2022). „Musíme zohlednit, zda si pacient přeje dlouhodobou kontrolu psoriázy, či rychlý nástup léčebného účinku, protože se v brzké době chystá třeba na svatbu. Zda preferuje injekční, nebo perorální podání, a nesmíme zapomínat ani na profil nežádoucích účinků. Je zřejmé, že pokud toto vše zvážíme, budeme mít mnohem lepší pozici při výběru konkrétního léku pro konkrétního nemocného,“ zdůraznil.

Naproti tomu cílem personalizované medicíny je individualizovat terapii pomocí genetických (či jiných) markerů a dosáhnout maximální odpovědi i bezpečnosti. „Jinými slovy, vizí personalizované medicíny je skutečně predikovat léčebnou odpověď na základě markerů spíše než dělat terapeutické pokusy a omyly. Pokud se toho budeme držet, můžeme se stát prediktivními dermatology. A jedním z důvodů, proč bychom se o to měli snažit, je fakt, že máme k dispozici celu řadu vysoce účinných léčiv,“ dodal K. Reich. Kromě analýzy genetické variability – ať už vybraných markerů, nebo celého genomu –, která je jednoznačně nejpoužívanější, lze v kůži měřit profil genové exprese či proteinové pole, podskupiny buněk periferní krve nebo mikroRNA v periferní krvi (Cartagena García C et al., Sci Rep 2022). Jak dále připomněl, studiem variací v sekvenci DNA, jež souvisejí s odpovědí na léčbu, se zabývá farmakogenomika. „Toto odvětví analyzuje lidské geny, jimi kódované RNA i proteiny a interindividuální nebo intraindividuální variace v expresi a funkci ve vztahu terapii,“ upřesnil K. Reich.

V následující části svého vystoupení se podrobněji zabýval geny a genetickými mutacemi potenciálně zapojenými do reakce na blokátory TNF-alfa (Caputo V et al., Genes 2021). „Je to opravdu pozoruhodný seznam, nicméně většina publikovaných studií je jen malých a nebyla nikdy replikována, což je pochopitelně problematické,“ upozornil, s tím, že jedinou validní práci představuje metaanalýza autorů Song GG et al., zveřejněná v Pharmacogenomics 2015. Ta prokázala, že běloši (nikoli Asiaté), nesoucí běžné jednonukleotidové polymorfismy TNF-alfa, konkrétně alely TNF-alfa-308 G, -238 G a -857 C, vykazují lepší odpověď na podávání etanerceptu, adalimumabu nebo infliximabu. Podobná situace je podle K. Reicha patrna i v případě inhibice IL-17, IL-12 či IL-23, přičemž jsou dostupné pouze dvě kvalitně provedené metaanalýzy. Jedna z nich pochází od nizozemských autorů (Van Vugt LJ et al., JAMA Dermatol 2019) a poukazuje na to, že psoriatičtí pacienti s pozitivním genotypem HLA-C*06:02 vykazovali po 6 měsících léčby ustekinumabem významně častěji PASI75 oproti těm s negativní alelou – konkrétně 92 vs. 67 %. Rozsáhlá observační studie autorů Dand N et al., publikovaná v J Allergy Clin Immunol 2019, pak naznačila, že nemocní s lupénkou a negativitou HLA-C*06:02 měli významně vyšší pravděpodobnost odpovědi na adalimumab než na ustekinumab; rozdíl byl přitom ještě výraznější, pokud měli zároveň psoriatickou artritidu. Naopak jedinci dosud neléčení biologiky, kteří byli HLA-C*06:02 pozitivní a neměli psoriatickou artritidu, vykazovali po 12 měsících jednoznačně horší odpověď na adalimumab. „Je tedy zřejmé, že uvedený genotyp je u osob s lupénkou důležitým prediktivním biomarkerem reakce na biologickou léčbu,“ komentoval K. Reich. V této souvislosti však také podotknul, že sekukinumab u pacientů se středně těžkou až těžkou formou plakové psoriázy vykazuje vysokou terapeutickou účinnost bez ohledu na status HLA-Cw6 (Papini M et al., Br J Dermatol 2019).

„A co víme o malých molekulách? Bohužel velmi málo. K dispozici máme data z jedné ruské studie – a zde budu trochu kritický, protože zahrnula pouze 34 jedinců se středně těžkou až těžkou lupénkou léčených apremilastem, u kterých byla provedena celogenomová analýza. A to je skutečně hodně malý soubor na to, abychom výsledky predikce odpovědi na tuto léčbu mohli považovat za spolehlivé,“ konstatoval K. Reich s odkazem na práci autorů Verbenko DA et al., publikovanou v J Pers Med 2020.

Za další biomarkery potenciálně užitečné pro léčbu pacientů s psoriázou K. Reich do budoucna označil například počet kopií mitochondriální DNA leukocytů (včasná detekce psoriázy a její progrese), hodnocení proteomiky kůže pomocí kapalinové chromatografie s tandemovou hmotnostní spektrometrií (diagnostika a stratifikace pacientů), metylaci DNA v CD8+ kožních T-buňkách (rozlišení pacientů s psoriázou od pacientů s psoriatickou artritidou bez postižení kůže, korelace s aktivitou kožního onemocnění) nebo proteomickou analýzu krevní plazmy (identifikace biomarkerů subklinické aterosklerózy).

Závěrem K. Reich shrnul, jak si aktuálně stojí stratifikace léčby pacientů s psoriázou s ohledem na genetické biomarkery. Ukazuje se, že přítomnost HLA-C*06:02 (a nepřítomnost psoriatické artritidy) je důvodem pro upřednostnění ustekinumabu před adalimumabem, a to díky předpokladu vysoké efektivity tohoto biologika. Dále bylo prokázáno, že některé polymorfismy v promotorové oblasti genu pro TNF-alfa mohou předpovídat lepší odpověď na inhibitory TNF-alfa. Budoucí biomarkery se pak mohou týkat nejen odpovědi na léčbu, ale i časného stanovení diagnózy lupénky, aktivity a progrese onemocnění nebo terapie základních komorbidit.

(red)