Léčba diabetu a hypoglykemie – máme a můžeme jim předcházet?

V klinické praxi léčbu, zejména u diabetiků 1. typu, komplikuje fakt, že hypoglykemická příhoda následně ovlivňuje fyziologickou odpověď na další hypoglykemie, protože snižuje glykemický práh. Hodnota, při níž pacient příště hypoglykemii rozpozná, klesne a současně se při ní sníží i množství vyplavovaného glukagonu a adrenalinu, což při opakovaných hypoglykemiích může vést až k syndromu porušeného vnímání hypoglykemie. Kromě toho zkušenost s hypoglykemií ovlivňuje vzorce chování, bránící další hypoglykemii. Pokud ji pacient vnímal subjektivně negativně, často v obavě před další hypoglykemií polevuje v léčbě s cílem zabránit těsné kompenzaci. Jestliže diabetik hypoglykemii dobře rozpozná a snadno ji koriguje, může ji naopak bagatelizovat.

Čeho se Češi v souvislosti s hypoglykemií nejvíce obávají?

Obavy pacientů z hypoglykemie jsou četnější, než si lékaři sami myslí, a vyplývají z nezvládnutého rizika hypoglykemie v důsledku neadekvátně nastavené léčby či špatné compliance. Výsledkem je snížená kvalita života nemocných a u některých výrazný stres z obavy před další hypoglykemií.

Podle studie GaPP2 se dokonce čeští diabetici obávají lehkých hypoglykemií v běžných situacích více (téměř dvakrát) než diabetici v dalších 16 zemí světa, včetně USA, Japonska, Kanady, Dánska, Německa a Velké Británie. Obavy z hypoglykemie při běžných pochůzkách, pokud zůstanou sami doma, ve společnosti nebo v práci, nebo z hypoglykemie ve spánku či při řízení má cca 60 % pacientů, přičemž nejvíce se diabetici obávají poklesu glykemie, zůstanou-li bez jídla a pití. Toho se obává až 84 % českých diabetiků, zatímco v ostatních zemích je tato obava přítomná „jen“ u 52 % pacientů.

Jak hypoglykemie zvyšuje mortalitu?

Z uvedených skutečností plyne, že strach z hypoglykemie je pro diabetiky velké téma a nemělo by se podceňovat, zejména ne u diabetiků 1. typu, u nichž podle kvalifikovaných odhadů 6–10 % všech úmrtí nastává v přímé souvislosti s hypoglykemií (odhaduje se, že u diabetiků 2. typů jsou to cca 2 %, což je vzhledem k jejich absolutnímu počtu významné). Pokud je hypoglykemie výrazná a trvá dostatečně dlouho, může u diabetika nastat mozková smrt (týká se spíše DM1). Častějším mechanismem úmrtí pacientů s diabetem 2. typu v souvislosti se závažnou hypoglykemií je náhlá smrt v důsledku srdeční arytmie (při hypoglykemii se zvyšuje koncentrace arytmogenních katecholaminů). Riziko celkové, kardiovaskulární i nekardiovaskulární mortality či úmrtí na nádorové onemocnění je výrazněji (2–3×) zvýšeno po recentní hypoglykemické příhodě (do 1 roku od příhody), nicméně ani po 12 měsících od závažné hypoglykemie neklesá toto riziko k nule (Lee AK et al., Diabetes Care 2018;41:104–111). Zvýšené 5leté riziko kardiovaskulární i nekardiovaskulární mortality u pacientů s diabetem 2. typu s anamnézou závažné hypoglykemie vyžadující hospitalizaci ve srovnání s diabetiky bez takové příhody v anamnéze dokládá i observační studie britských autorů z letošního roku (Zaccardi F et al., Diabetologia 2020;63:2129–2139).

Proto by se u diabetiků měla preferovat taková antidiabetická léčba, včetně moderních inzulinových analog, která je díky příznivějším farmakokinetickým a farmakodynamickým parametrům spojena s nižším výskytem hypoglykemií.

Důsledky vlivu hypoglykemie na CNS

Z pohledu rizikovosti jsou těžké hypoglykemické příhody nejčastěji spojovány se zvýšením kardiovaskulárního rizika – narůstá riziko KV mortality (o 64 %) i riziko výskytu ICHS (o 102 %) – a také s nárůstem celkové mortality (HR = 1,73). Kromě toho má však snížená glykemie negativní vliv i na CNS, neboť glukóza je pro mozkové buňky hlavním energetickým substrátem. Potvrdilo se, že výskyt závažné hypoglykemie zvyšuje riziko vzniku mírného kognitivního deficitu (o 51 %) a demence (o 135 %). I když pro to nemáme exaktní data, velmi pravděpodobně nejsou zcela neškodné ani „lehké“ hypoglykemie. Je dobře známo, že negativní vliv snížené glykemie na CNS je klinicky významný zejména u „křehkých“ seniorů, a proto se u starších pacientů doporučuje jednak „změkčit“ glykemické cíle a také volit léčbu minimalizující riziko hypoglykemií.

Kdy hrozí hospitalizace pro závažnou hypoglykemii?

A jak vypadá typický pacient urgentně přijatý do nemocnice z důvodu těžké hypoglykemické příhody? Nejčastěji jde o problematicky spolupracující diabetiky starší než 75 let s renální insuficiencí. Je známo, že okolo 74 % případů ztráty vědomí při léčbě sulfonylureou se vyskytne u nemocných s renální insuficiencí a až kolem 10 % případů, kdy diabetik při léčbě sulfonylureou ztratí vědomí, může být fatálních.

Jak u pacientů správně hodnotit riziko hypoglykemie?

Pokud lékař nemá k dispozici data z glukometru, tak samotné anamnestické údaje o výskytu hypoglykemií mohou být nevalidní, protože spontánní hlášení samotným diabetikem bývají často podhodnocená. K větší objektivizaci přispívá tzv. Clarkovo skóre (Clarke Score), kdy v jednoduchém dotazníku pacient odpovídá na otázky:

• Jak často se u vás objevují příznaky hypoglykemie při nízké hladině cukrů (vždy, občas, nikdy)?
• Vymizely některé příznaky, které jste dříve pociťoval?
• Kolikrát jste za posledního půl roku nezvládl hypoglykemii a byl zmatený, dezorientovaný či letargický?
• Kolikrát jste za poslední rok byl v bezvědomí nebo měl křeče?
• Jak často jste za poslední měsíc měl glykemie < 3,5 mmol/l bez příznaků a s příznaky hypoglykemie?
• Při jaké glykemii začínáte pociťovat příznaky hypoglykemie?
• Jak často dokážete rozeznat, že máte nízkou hladinu cukru?
• Ohodnoťte svou schopnost rozeznávat hypoglykemie na vizuální škále od 1 (vždy) do 7 (nikdy).

Na základě odpovědí pacienta na uvedené otázky pak lékař snadněji odhadne míru jeho rizika vzniku hypoglykemie a snáze tak zvolí vhodnou terapii.

Glykemický práh a věk

Riziko samotné hypoglykemie se však u pacientů s věkem mění, protože se v průběhu času mění i jeho glykemický práh. Zatímco u mladších pacientů je prodleva mezi nástupem příznaků a rozvojem kognitivního deficitu relativně velká (první symptomy mohou zaznamenat při glykemii 3,6–3,8 mmol/l, ale kognitivní deficit nastupuje při glykemii cca 2,6 mmol/l), u diabetiků ve vyšším věku se příznaky hypoglykemie objevují téměř současně s kognitivní poruchou (často v rozmezí hodnot glykemie 2,9–3,0 mmol/l) a tím se výrazně zkracuje reakční čas, kdy pacienti mohou zareagovat. To je důvodem, proč musejí být lékaři u těchto starších nemocných obezřetní při volbě správných glykemických cílů a vhodné bezpečné terapie.

Při léčbě diabetu se tak balancuje mezi rizikem pozdních komplikací a rizikem hypoglykemie se všemi jejími následky. Cílem léčby by proto měla být nejnižší úroveň kompenzace, která nezpůsobuje závažné hypoglykemické příhody a vede pouze k přijatelnému (z pohledu daného pacienta) množství symptomatických hypoglykemií. V poslední době je však balancování na hrotu kvality života snazší, protože diabetologové mají nová farmaka a moderní inzulinová analoga, která umožňují výrazně minimalizovat i nezávažné hypoglykemie.

Jak snížit riziko hypoglykemie?

Zásadní roli hraje volba vhodných perorálních antidiabetik a vhodného inzulinového režimu, dávky a typu inzulinu (u DM2 je odklon od intenzifikovaného režimu a preference kombinace bazálních inzulinových analog 2. generace s nízkým rizikem hypoglykemie s GLP-1 agonistou). Pro prevenci rozvoje hypoglykemie je klíčové také „správné“ chování pacienta. Je nutné jej edukovat, jak má vypadat správný denní režim (pravidelné stravování a pohyb, přizpůsobení režimu a léčby při sportu a nemoci), jaký je optimální příjem sacharidů a co dělat při rozvoji hypoglykemie. Vzhledem k tomu, že dlouhodobě dodržovat všechna doporučovaná opatření není pro nemocné jednoduché, jakákoli léčebná intervence, která riziko hypoglykemie minimalizuje, jim výrazně zlepšuje kvalitu života.

Pozor na léčbu sulfonylureou

Přibližně od roku 2010 (respektive v období mezi lety 2010–2013) je pozorován odklon od používání derivátů sulfonylurey v léčbě diabetiků 2. typu. Do roku 2020 klesl jejich podíl až na přibližně 20 %, nicméně v posledních měsících preskripce těchto přípravků znovu narůstá. Není vyloučeno, že se tak děje v důsledku zavádějící interpretace výsledků studie CAROLINA, jež porovnávala kardiovaskulární bezpečnost glimepiridu a linagliptinu. Přestože z pohledu výskytu kardiovaskulárního kompozitního ukazatele (nefatální IM nebo CMP či úmrtí z KV příčin) byl výsledek porovnání obou přípravků srovnatelný, z pohledu celkové mortality dosáhli lepších výsledků pacienti s inkretinovou léčbou (byť statisticky nesignifikantně). Kromě toho byl výskyt hypoglykemie v sulfonylureové skupině pětinásobně vyšší (HR = 0,18), což je výsledek, který prakticky kopíruje závěry ostatních studií s inkretiny (přibližně pětinásobný pokles rizika vzniku hypoglykemie při léčbě DPP-4 inhibitory nebo GLP-1 agonisty  ve srovnání s deriváty sulfonylurey).

Léčbu s nízkým rizikem hypoglykemie preferují i guidelines

I když se výskyt hypoglykemie v praxi nemusí vždy přímo promítat do kardiovaskulární morbidity a mortality, její přítomnost nesporně negativně ovlivňuje kvalitu života pacientů a odráží se také v rozvoji jejich kognitivního deficitu. Proto není důvod, aby diabetologové nerespektovali aktuální guidelines, podle kterých by měl být diabetikovi 2. typu, jež nemá KV onemocnění nebo renální insuficienci a nedosahuje dobré kompenzace diabetu režimovými opatřeními a užíváním metforminu, preferenčně do dvojkombinace přidán inkretin (GLP-1 agonista nebo DPP-4 inhibitor) či inhibitor SGLT2 nebo pioglitazon. Pokud ani tato léčba nevede k dosažení cílové hodnoty HbA_1c, mělo by se v dalším kroku zvážit přidání bazálního inzulinu s nižším rizikem hypoglykemie.

Inzulin Gla-300 potvrdil účinnost i bezpečnost v reálné praxi v ČR

Mezi bazální inzulinová analoga s nízkým výskytem hypoglykemie patří například inzulin glargin 300 U/ml (Gla-300), jak dokládají také výsledky prospektivní observační studie TOPAZ prováděné v podmínkách běžné lékařské praxe v ČR. I když studie primárně hodnotila, jak poklesl glykovaný hemoglobin u diabetiků 2. typu léčených bazálním inzulinem po 6 měsících po převedení na GLA-300, mezi sekundární cíle vedle dalších parametrů účinnosti patřilo také hodnocení výskytu hypoglykemií po 3 a 6 měsících, četnosti nežádoucích a závažných nežádoucích účinků a spokojenosti pacientů s léčbou Gla-300.

Do studie TOPAZ bylo zařazeno 312 diabetiků 2. typu s nedostatečnou kompenzací (HbA_1c > 60 mmol/mol, respektive > 7,6 %) při léčbě bazálním inzulinem nebo a opakovanými hypoglykemiemi. K dalším charakteristikám souboru patřil průměrný věk 63 let, BMI 33 kg/m², hmotnost 96 kg a TK 137/79 mm Hg, přičemž naprostá většina nemocných měla hodnotu HbA_1c mezi 60–80 mmol/mol, několik málo jedinců však i přes 100 mmol/mol. Jako hlavní důvod změny terapie na Gla-300 byl u 16 % pacientů uveden právě výskyt hypoglykemií. Před začátkem sledování a převodem na GLA-300 užívalo 26 % diabetiků NPH lidský inzulin, 45 % inzulin glargin 100 U/ml a 28 % inzulin detemir.

Po půl roce poklesl HbA_1c i hypoglykemie

Po 6 měsících od převedení z jiného bazálního inzulinu na Gla-300 bylo pozorováno statisticky signifikantní snížení HbA_1c o průměrně 10 mmol/mol (p < 0,001). Průměrná výchozí hodnota glykovaného hemoglobinu činila 72 mmol/mol, na konci studie pak 63 mmol/mol. Dále bylo po 6 měsících pozorováno klinicky významné zlepšení kompenzace alespoň o 0,5 % DCCT (5,5 mmol/mol) u 66 % pacientů, přičemž hodnota HBA_1c na konci sledování činila u této skupiny 58 mmol/mol (průměrný pokles o 16 mmol/mol), zatímco u skupiny, která nedosáhla zlepšení kompenzace o 0,5 % DCCT, to bylo 71 mmol/mol (průměrný nárůst o 2 mmol/mol).

Významné také bylo, že po 6 měsících byl pozorován snížený výskyt hypoglykemií o více než 49 % (hypoglykemie jakákoli – 49 %, symptomatická – 52 %, potvrzená symptomatická – 56 % a noční – 50 %), přičemž nejnižší výskyt hypoglykemií byl zaznamenán do 3. měsíce studie. Převedení na Gla-300 přitom nemělo vliv na hmotnost pacientů a bylo pozorováno jen mírné zvýšení denní dávky inzulinu. Podle dotazníku spokojenosti s léčbou diabetu (DTSQ) se při léčbě Gla-300 také signifikantně zlepšila kvalita života pacientů.

Studie TOPAZ je tak ukázkou, jak pomocí změny léčby zlepšit kompenzaci nemocných i bez zvýšeného rizika hypoglykemie.

Redakčně zpracováno na základě sdělení, které na Zimním webináři společnosti Sanofi přednesl:
prof. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D.
Diabetologické centrum, III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze