Retatrutid – nabízí váhové úbytky srovnatelné s bariatrií

Výrazných váhových úbytků bylo při léčbě retatrutidem dosaženo napodobením účinku inkretinů, které fyziologicky řídí chuť k jídlu, metabolismus, mobilizaci tuku a související funkce. A jaké jsou hlavní fyziologické mechanismy, které se podílejí na redukci hmotnosti při léčbě retatrutidem? Současná aktivace receptorů pro GLP-1 (glukagon-like peptide-1), GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid) a glukagon, která nastává po podání retatrutidu, zvyšuje u léčených jedinců pocit sytosti a vede u nich ke snížení příjmu potravy, což je z hlediska léčby obezity jeden z nejdůležitějších účinků. Kromě toho se zvyšuje termogeneze na úrovni hnědé tukové tkáně a aktivuje lipolýza v bílé tukové tkáni. V neposlední řadě dochází také k potenciaci inzulinové sekrece v pankreatu.

Váhové úbytky srovnatelné s bariatrií

Studie náhodně randomizovala 338 dospělých (51,8 % mužů) s obezitou nebo nadváhou s BMI ≥ 30 kg/m², respektive BMI ≥ 27 kg/m², a alespoň jednou komplikací související s hmotností, aby užívali buď retatrutid ve formě subkutánní injekce jednou za týden v kterémkoli ze šesti dávkových režimů (testovaly se různé cílové dávky a různé strategie navyšování dávek, maximální dávka činila 12 mg), nebo placebo po dobu více než 48 týdnů. Všichni pacienti kromě testované léčby podstoupili také reedukaci zdravého životního stylu. Primárním sledovaným ukazatelem byla změna hmotnosti oproti výchozí hodnotě po 24 týdnech. Hlavním sekundárním cílem byla změna hmotnosti po 48 týdnech a dále dosažení redukce o 5 %, respektive 10 %, respektive 15 %.

A jaké byly výsledky studie? Nejvyšší dávka retatrutidu (12 mg) vedla již po 24 týdnech léčby k průměrné 17,5% redukci výchozí hmotnosti ve srovnání s průměrným 1,6% snížením ve skupině s placebem, což je významný rozdíl. Po dalších 12 týdnech užívání retatrutidu v dávce 12 mg došlo k ještě výraznějšímu váhovému úbytku. „Po 48 týdnech nejvyšší dávka retatrutidu bezpečně snížila výchozí hmotnost v průměru o 24,2 % ve srovnání s průměrným poklesem o 2,1 % u pacientů s placebem,“ uvádí hlavní investigátorka studie Ania M. Jastreboff s tím, že úbytek hmotnosti po 24 a 48 týdnech léčby retatrutidem vykazoval jasný vzorec závislosti léčebné odpovědi na podané dávce. Kromě toho účastníci, kteří dostávali retatrutid, pokračovali v hubnutí, dokud nebyla léčba ve 48. týdnu ukončena, a trajektorie křivek snížení hmotnosti ukázala, že ještě nebylo dosaženo plateau. Vzhledem k tomu se dá předpokládat, že ve studii fáze 3 s delším trváním může být pozorována ještě větší redukce hmotnosti. Význam antiobezitického účinku retatrutidu dokresluje fakt, že váhové úbytky v důsledku jeho podání jsou srovnatelné s efektem bariatrické chirurgie, což dosud neumožňovala žádná jiná farmakoterapie.

Výrazné váhové úbytky i kardiometabolické efekty

„Nikdy jsem u pacientů s obezitou neviděla váhový úbytek o téměř čtvrtinu původní hmotnosti již po necelém roce podávání farmakoterapie,“ komentovala výsledky studie s retatrutidem A. M. Jastreboff. Po 48 týdnech zhubli o nejméně 5 % všichni pacienti, kteří užívali nejvyšší dávku tohoto léku, o 10 % snížilo svoji hmotnost 93 % nemocných. A minimálně o 15 % zredukovalo svou původní váhu 83 % osob užívajících 12 mg retatrutidu, což je neobvykle vysoká účinnost ve srovnání s nálezy v klinických studiích s jinými antiobezitiky. Ve skupině s 12 mg retatrutidu dokonce 26 % účastníků zaznamenalo snížení tělesné hmotnosti minimálně o 30 %.

Předem specifikované analýzy ukázaly, že u účastníků s BMI ≥ 35 kg/m² bylo dosaženo většího procentuálního snížení hmotnosti s retatrutidem (26,4 %) než mezi účastníky s BMI < 35 kg/m² (21,5 %). Podobně byla pozorována větší účinnost léčby retatrutidem u žen (26,6 %) než mezi účastníky mužského pohlaví (21,9 %). Zda lze tato pozorování připsat rozdílům ve složení těla, distribuci tuku nebo hormonálním prostředí v závislosti na pohlaví, není v tuto chvíli jasné.

Snížení hmotnosti u pacientů, kteří dostávali retatrutid, bylo také doprovázeno zlepšením kardiometabolických měření, včetně obvodu pasu, systolického a diastolického krevního tlaku a glykovaného hemoglobinu, glukózy nalačno, inzulinu a koncentrací krevních lipidů (s výjimkou HDL-cholesterolu). Navíc 72 % účastníků, kteří měli na začátku prediabetes, se po léčbě retatrutidem vrátilo k normoglykemii.

Retatrutid prokázal výrazný antiobezitický účinek také u obézních diabetiků.

Aktivace inkretinů a glukagonu zlepšila steatózu jater

Zdá se, že agonismus glukagonového receptoru poskytuje i další pozitivní účinky retatrutidu nad rámec efektu agonistů GLP-1 nebo duálních agonistů GLP-1/GIP, které se v klinické praxi již používají.

Předem specifikovaná subanalýza ukázala, že 24týdenní podávání retatrutidu v dávkách 8 mg a 12 mg vedlo vymizení steatózy jater (zvýšilo clearance nadměrného jaterního tuku) u přibližně 80 % pacientů způsobilých pro analýzu (těch, v jejichž játrech tvořil tuk při vstupu do studie alespoň 10 % objemu). Tento podíl se zvýšil na přibližně 90 % po 48 týdnech léčby retatrutidem v dávkách 8 mg nebo 12 mg.

Pokles hmotnosti i HbA_1c u obézních diabetiků

V další studii, publikované v časopisu Lancet, prokázal retatrutid výrazný antiobezitický účinek také u obézních diabetiků 2. typu. Kromě toho vedla léčba retatrutidem v dávce 8 mg a 12 mg po 24 týdnech k výraznějšímu snížení glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) než podávání 1,5 mg dulaglutidu (pokles HbA_1c o 1,88 %, respektive 2,02 %, po retatrutidu vs. 1,41 % po dulaglutidu; p = 0,0019, respektive p = 0,0002). Tělesná hmotnost se snižovala v závislosti na dávce retatrutidu. Ve 36. týdnu dosahovaly váhové úbytky při podání 8 mg, 12 mg retatrutidu 16,8 %, respektive 16,94 % ve srovnání s 3,00 % v placebové skupině a 2,02 % při léčbě dulaglutidem.

Výsledky prezentoval na setkání ADA (Americké diabetické asociace) prof. Julio Rosenstock, MD, z Dallas Diabetes Research Center a University of Texas Southwestern Medical Center v Dallasu (USA). Tyto výsledky jsou dobrou zprávou pro lékaře, kteří mají v péči obézní diabetology, protože podle současných doporučení pro léčbu diabetu 2. typu je snižování tělesné hmotnosti stejně důležité jako dosažení glykemických cílů.

Bezpečnostní profil podobný agonistům GLP-1

Bezpečnostní profil retatrutidu u pacientů bez diabetu i s diabetem byl v souladu s hlášenými nálezy ve studii fáze 1 a podobal se bezpečnostním profilům jiných látek založených na aktivaci GLP-1 nebo GIP/GLP-1 při léčbě diabetu 2. typu nebo obezity. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky retatrutidu byly přechodné, většinou mírné až středně závažné gastrointestinální obtíže (nejvíce nauzea), které byly přímo závislé na velikosti dávky (nejlépe bylo snášeno postupné pozvolné navyšování dávky k cílovým hodnotám). Přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům se objevilo až u 16 % účastníků užívajících retatrutid a u žádného z účastníků dostávajících placebo.

I když měl retatrutid v 48týdenní studii fáze 2 podobný profil nežádoucích účinků jako další potentní inkretinové léky (například semaglutid 2,4 mg, tirzepatid), objevily se i nežádoucí účinky potenciálně jedinečné pro retatrutid. Kožní hyperestezie a kožní citlivost byly hlášeny u 7 % účastníků ve skupině s retatrutidem oproti 1 % ve skupině s placebem; žádný z těchto účinků nebyl spojen s fyzickými kožními nálezy. U 17 ze 198 (9 %) účastníků ve skupině s retatrutidem se vyvinula také srdeční arytmie oproti 2 ze 70 (3 %) ve skupině s placebem, avšak nebyl pozorován žádný konzistentní vzorec typu arytmie (například supraventrikulární, ventrikulární) a některé z těchto příhod byly hlášeny jako „palpitace“.

Uvedené velmi slibné výsledky retatrutidu tak vyžadují další zkoumání v plánovaných studiích fáze 3.

(red)