Anti-CD20 protilátky u těhotných – v prvním trimestru zcela bez obav?

Roztroušená skleróza (MS) je nejčastěji diagnostikována u mladých žen v reprodukčním věku. Jedním z možných terapeutických přístupů k tomuto onemocnění jsou přípravky snižující počet B-lymfocytů, monoklonální anti-CD20 protilátky. Některé z nich jsou hojně využívány také k léčbě různých hematoonkologických a jiných autoimunitních onemocnění. Informace o použití anti-CD20 protilátek u žen, které plánují otěhotnět, nebo u gravidních či kojících jsou ale bohužel stále velmi limitované. Je to dáno omezením léčby specifikovaným v příslušné registrační dokumentaci, podle které je doporučeno přípravky vysadit šest až dvanáct měsíců před plánovaným početím. To samozřejmě zvyšuje riziko relapsu potenciálně invalidizujícího autoimunitního onemocnění. Hlavní obavou při expozici anti-CD20 protilátkám u dětí je potenciální deplece B-lymfocytů.

Léčba anti-CD20 a těhotenství

Cílem malé německé studie bylo tedy zjistit, zda anti-CD20 protilátky, podávané v různých časových bodech ve vztahu k těhotenství a laktaci, ovlivňují počet CD19+ B-lymfocytů a zdraví u exponovaných novorozenců. Data byla prospektivně shromažďována z Národního registru gravidních žen s MS a jinými autoimunitami v Německu (DMSKW), a to od dětí, jejichž matky užívaly anti-CD20 protilátky v období kratším než šest měsíců před otěhotněním, během těhotenství a kojení nebo pouze během kojení. Podmínkou zařazení byla dostupnost alespoň jednoho vyšetření počtu CD19+ B-lymfocytů.

Analyzoval se absolutní a relativní počet těchto buněk, a to stratifikovaně podle jednotlivých období expozice. Jako referenční hodnoty sloužily výsledky aktuálních vyšetření od rozsáhlé kohorty zdravých dětí.

Efektivní gestační věk

Fyziologický vývoj B-lymfocytů po porodu je velmi individuální. Aby se porovnávaly relevantní hodnoty, byl u každého subjektu vypočítán tzv. efektivní gestační věk (EGA). Ten je dán součtem gestačního věku při porodu a poporodního věku v době odběru krevního vzorku. Kromě počtu B-buněk se dále sledovala porodní hmotnost ve vztahu ke gestačnímu věku, malformace, předčasné porody a závažné infekce (tedy vyžadující hospitalizaci) během prvního roku života.

Bylo zařazeno 49 dětí (25 děvčat a 24 chlapců) od 49 matek, z nichž většina dostávala okrelizumab, popřípadě rituximab a ofatumumab. U exponovaných dětí nebyla pozorována vyšší míra předčasných porodů, malformací ani závažných infekcí.

Deplece B-lymfocytů po okrelizumabu

Krevní vzorky pro analýzu počtu B-buněk byly odebírány ve 40. týdnu EGA (medián). Byly dále stratifikovány podle období expozice anti-CD20 protilátkám. U všech novorozenců, kromě dvou případů, byly počty normální. U zmíněných dvou dětí byla pozorována úplná deplece B-lymfocytů po expozici okrelizumabem během druhého a třetího trimestru. Děti byly jinak zdravé a hladiny imunitních buněk se během následného dvouměsíčního sledování normalizovaly.

Ve skupině dětí, jejichž matky užívaly anti-CD20 protilátky v období kratším než tři měsíce před otěhotněním nebo během gravidity, byly výsledky stratifikovány podle EGA. Ukázalo se, že počty CD19+ B-lymfocytů u těchto novorozenců se v žádné ze stratifikovaných skupin nepohybovaly pod pátým percentilem referenčních hodnot pro konkrétní EGA.

Dojde ke změně doporučení?

Výsledky této malé studie tedy naznačují, že perikoncepční užívání anti-CD20 protilátek nemá zásadní vliv na počet B-lymfocytů u exponovaných dětí. Vzhledem k pozorované depleci B-buněk po expozici této léčbě během druhého a třetího trimestru je ale nutný pečlivý monitoring a případné odložení očkování živými vakcínami.

Je jisté, že bude potřeba k této problematice získat více dat a sledovat dlouhodobé účinky terapie na exponované děti. Prezentovaná data byla v této chvíli ale podpořena i diskusí specialistek na MS v rámci bloku „Meet the Expert“. Na četné dotazy vzešlé z publika nabídly svou klinickou zkušenost: anti-CD20 podávané v prvním trimestru nejsou problém, avšak opatrnosti je třeba ve druhém a třetím trimestru, kdy k depleci B-buněk dojít může a zvyšuje se tím tedy riziko infekce nebo nedostatečné odpovědi na vakcinaci novorozenců. Zda prezentace těchto výsledků a následná diskuse povede k případné změně současných doporučení pro léčbu anti-CD20 protilátkami u žen s MS, které plánují otěhotnět, zjistíme možná velmi záhy.

Redakčně zpracováno z příspěvku, který v rámci kongresu ECTRIMS 2022 přednesla:
Carolin Schwake, MD
Fachbereich Neurologie, St. Josef-Hospital, Katholisches Klinikum Bochum, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum, Německo

Doplněno o poznatky z bloku Meet the Expert 1 – Pregnancy and Breastfeeding in MS, kterému předsedaly:
Prof. Rhonda Voskuhl, MD, Ph.D.
University of California, Los Angeles, USA
a
Prof. Elisabeth G. Celius, MD, Ph.D
Oslo University Hospital, Norsko