Siponimod a mRNA vakcíny proti COVID-19: prokázána rychlá imunitní odpověď

Siponimod je vysoce selektivní modulátor receptorů S1P1 a S1P5, který působí jako jejich funkční antagonista a brání vycestování periferních lymfocytů z mízních uzlin a jejich recirkulaci do centrální nervové soustavy. Je určený k léčbě pacientů s aktivní sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (SPMS).

Cílem klinického hodnocení AMA-VACC bylo charakterizovat imunitní odpověď u pacientů se SPMS, léčených siponimodem, po úvodní vakcinaci (dvě dávky) a po aplikaci boosteru mRNA očkovací látky. Výsledky mají sloužit jako vodítko pro pacienty a jejich ošetřující lékaře pro koordinaci léčby roztroušené sklerózy (MS) a očkování. Jde o prospektivní, otevřenou studii, do které bylo zařazeno 41 pacientů v 10 německých centrech. Pacienti nesměli dříve prodělat COVID-19 a nesměli být v akutní fázi této infekce. V rámci terapie MS byli léčeni buď siponimodem, jinou léčbou modifikující chorobu (DMT) (glatiramer acetát, dimetylfumarát, interferony, teriflunomid), nebo byli v té době bez jakékoliv léčby. Vakcinaci podstoupili v rámci klinické lékařské péče nezávisle na průběhu studie.

Studie hodnotila hladinu neutralizujících protilátek a reaktivitu T-lymfocytů jeden týden, jeden měsíc a šest měsíců po druhé dávce očkování. Data po aplikaci posilující dávky nebyla součástí této analýzy.

Bude přerušení siponimodu v období vakcinace prospěšnou cestou?

Nemocní ve studii byli rozděleni do tří kohort. V první kohortě (n = 17) byli pacienti se SPMS očkováni v průběhu léčby siponimodem, ve druhé kohortě (n = 4) byla terapie siponimodem přerušena asi dva týdny před první dávkou (medián 15,3 dne; rozmezí 7–25) a znovu zahájena asi měsíc po druhé dávce (29,7 dne; rozmezí 28–33) vakcíny a třetí kohortu – kontrolní skupinu (n = 20) – tvořily osoby s jinou prvoliniovou DMT nebo neléčené. Participanti studie byli vyššího věku (51–56 let) a čas od diagnózy MS se u nich pohyboval v rozmezí 9–17 let, přičemž osoby v kontrolní kohortě byly mladší a MS měly diagnostikovanou kratší dobu. To mohlo mít vliv na výsledky.

Tvorba neutralizujících protilátek

Neutralizující protilátky (NAb) představují pouze podskupinu všech specifických protilátek a jsou považovány za přísnější ukazatel protektivní imunity. Bylo možné je v rámci některé z plánovaných návštěv detekovat u 65 % nemocných s kontinuální léčbou siponimodem, respektive u 95 % pacientů s jinou prvoliniovou DMT. Jak už ale bylo zmíněno dříve, pacienti léčení kontinuálním siponimodem byli starší (medián 56 let) oproti třetí kohortě (medián 51 let) a zároveň je známo, že vyšší věk negativně koreluje s titrem neutralizujících protilátek po vakcinaci. Věk tedy může být v tomto případě matoucím faktorem. Ve druhé kohortě byla sérokonverze pozorována u 75 % pacientů po jednom týdnu a u všech osob po jednom měsíci od očkování. Vzhledem k velmi malému vzorku v této skupině však nelze z výsledků vyvozovat definitivní závěry o vhodnosti přerušování terapie.

Buněčná imunita

Odpověď T-lymfocytů specifická na SARS-CoV-2 byla hodnocena imunologickým testem ELISpot, který měří uvolňování interleukinu 2 nebo interferonu gamma mononukleárními buňkami izolovanými z periferní krve po stimulaci antigenem. Pacienti léčení siponimodem jsou lymfopeničtí, což vyplývá z mechanismu účinku přípravku. Zároveň test potřebuje pro relevantní zhodnocení určitý absolutní počet těchto buněk. Od některých pacientů léčených siponimodem tedy data vůbec nebyla k dispozici, protože test nefungoval z důvodu nízkého počtu lymfocytů.

Odpověď T-lymfocytů byla zaznamenána již jeden týden po vakcinaci (50 % v kohortě 1, 75 % v kohortě 2 a 60 % v kohortě 3). A zatímco v kontrolní skupině zůstávala v průběhu času relativně stabilní (70 % po jednom měsíci), ve skupinách se siponimodem postupně klesala až na nulu u kontinuální léčby a na 25 % u přerušené léčby siponimodem po jednom měsíci.

Kombinovaná imunitní odpověď

Kombinovanou imunitní odpovědí se myslí buď pouze humorální, nebo pouze buněčná, nebo kombinace obou. Více než 70 % nemocných s kontinuální léčbou siponimodem vyvinulo po týdnu od ukončené vakcinace některou formu imunitní odpovědi (7,1 % pouze buněčnou, 21,4 % pouze humorální a 42,9 % kombinovanou), postupně ale takových pacientů ubývalo (56,3 % po jednom měsíci). U přerušované léčby siponimodem byl trend opačný. Již po týdnu vykazovali imunitní odpověď tři ze čtyř nemocných a po měsíci již všichni (75 % pouze humorální a 25 % kombinovanou). V kontrolní kohortě pak po týdnu od očkování byla imunitní odpověď prokazatelná u 85 % osob (25 % pouze humorální a 60 % kombinovaná) a po měsíci až u 95 % (podíl pacientů s kombinovanou odpovědí vzrostl na 70 %).

Bezpečnost vakcinace

Během období sledování došlo k jedinému relapsu, a to po více než pěti měsících od poslední dávky očkování v kohortě s kontinuální léčbou siponimodem. Nebyly hlášeny žádné infekce COVID-19, ani nežádoucí příhody související s DMT, které by vedly k jejímu trvalému ukončení. Bezpečnostní data jsou tedy v souladu s již dříve publikovanou evidencí jak o DMT, tak o vakcínách.

Závěrem lze shrnout, že dva ze tří pacientů se SPMS, léčených siponimodem, byli schopni vytvořit na očkování mRNA vakcínou imunitní odpověď proti SARS-CoV-2 již týden po poslední dávce. Lze předpokládat, že u mladších nemocných by byly výsledky ještě lepší. Zajímavé bude sledovat dlouhodobý vývoj a také reakci na posilovací dávky. Tato data ale budou k dispozici až po finální analýze studie. Jako slibná se ukázala data získaná od pacientů s přerušenou terapií siponimodem, nicméně bude nutné je potvrdit na větší kohortě nemocných.

Redakčně zpracováno z příspěvku „AMA-VACC: Clinical trial assessing the immune response to SARS-CoV-2 mRNA vaccines in siponimod treated patients with secondary progressive multiple sclerosis“, který v rámci kongresu European Association of Neurology 2022 přednesl:
Prof. Dr. Tjalf Ziemssen, PhD
Zentrum für Klinische Neurowissenschaften, Universitätsklinikum C. G. Carus Dresden an der Technischen Universität Dresden, Drážďany, Německo