Správná diagnostika a management radiologicky izolovaného syndromu

Radiologicky izolovaný syndrom – to bylo v rámci kongresu ACTRIMS-ECTRIMS 2020 téma pro odbornici na slovo vzatou, prof. Christine Lebrunovou-Frenayovou, MD, PhD, z francouzského Nice. Jak správně syndrom definovat a diagnostikovat? A jak k takovému pacientovi přistupovat?

17. leden 2021

Radiologicky izolovaný syndrom (RIS), jenž se týká jak relabující-remitentní, tak i primárně progresivní roztroušené sklerózy (MS), je definován nálezem na magnetické rezonanci (MR), který je morfologií a lokalizací lézí vysoce podezřelý, nicméně nejsou přítomny klinické symptomy. Proto se také tento stav někdy nazývá presymptomatická roztroušená skleróza. Na základě publikovaných kazuistik a výzkumů expertní skupiny RIS Consortium dnes již víme, že klinicky manifestní MS má prodromální bezpříznakové stadium (RIS/presymptomatická MS), po kterém následuje období s velmi mírnými a těžko identifikovatelnými symptomy, tzv. subklinická roztroušená skleróza (Okuda DT et al., Neurology 2009; Lebrun C et al., Arch Neurol 2009). Zatím není jasné, jak jsou tato období dlouhá, ale předpokládá se, že může jít leckdy o dekády. Z dostupných dat je však jasné, že asi třetina pacientů s náhodně zjištěným nálezem na MR mozku, který byl hodnocen jako RIS, během pěti let dospěje do symptomatického onemocnění a v desetiletém horizontu je to už více než polovina z nich.

Co musí být splněno, aby šlo o RIS?

RIS je poměrně novou nozologickou jednotkou. První kohortu pacientů popsala právě Ch. Lebrunová-Frenayová v roce 2008, která se následně zasloužila o vznik mezinárodního týmu neurologických expertů (RIS Consortium), kteří se tomuto tématu intenzivně věnují a zpracovali definici diagnostických kritérií RIS (Lebrun C et al., Arch Neurol 2009; Okuda DT et al., Neurology 2009).

Co tedy musí být splněno, abychom mohli potvrdit RIS? Náhodně zjištěné léze na MR v bílé hmotě centrálního nervového systému (CNS) musejí splňovat kritéria diseminace v prostoru z roku 2005 (DIS 2005). Léze musejí být alespoň 3 mm velké, dobře ohraničené a homogenní, mít vejčitý tvar a mohou (ale nemusejí) zahrnovat corpus callosum. Ložiska jsou hypersignální, jde o minimálně devět T2-lézí nebo jedno vychytávající gadolinium (Gd+), minimálně tři z nich periventrikulárně, a minimálně jedno z nich buď infratentoriálně, nebo spinálně a jedno subkortikálně v T2-váženém obrazu, a není podmínkou, aby byla Gd+. Musí být vícečetná a postihovat minimálně dvě ze čtyř oblastí CNS – periventrikulární, juxtakortikální, spinální či infratentoriální. Zároveň tyto léze není možné vysvětlit jiným patologickým procesem či chorobou a pacient neudává v osobní anamnéze jakékoliv neurologické symptomy.

RIS je oblast s velkým potenciálem k případným intervencím u vysoce rizikových osob, nicméně jasně dané postupy vznikají jen pomalu. „O roztroušené skleróze toho dnes víme poměrně hodně a s jistotou je možné říci, že správně indikovaná léčba, kvalitní strava, dostatečný spánek a fyzický pohyb je něco, z čeho nemocný rozhodně benefituje. Zároveň je ale třeba se zaměřit i na období před samotným nástupem klinických příznaků – na snížení rizika vzniku onemocnění, oddálení jeho symptomů a ideálně na hledání účinné prevence. Naši pacienti s radiologicky izolovaným syndromem se jistě budou ptát, co mohou dělat pro to, aby se snížilo riziko progrese do klinického stadia,“ uvádí k problematice Ch. Lebrunová-Frenayová. Jaké jsou tedy základní kroky správného přístupu k pacientům?

Zdroj: Shutterstock

Klíčová je správná diagnostika

První zásadní podmínkou ke správné diagnostice RIS je expertiza neurologů v hodnocení výsledků MR mozku a míchy a s tím související znalost a správná aplikace kritérií DIS 2005. V této oblasti je určitě mnoho prostoru pro zlepšování. „Mezi nejčastější omyly při hodnocení ložisek na magnetické rezonanci, se kterými se v klinické praxi setkáváme, patří chybné určení lézí. Nejčastěji se nesprávně započítávají léze v juxtakortikální oblasti, které se ve skutečnosti korové oblasti nedotýkají, a dále pak periventrikulární léze, které jsou příliš daleko od komor,“ upřesňuje Ch. Lebrunová-Frenayová a ke správnému vyhodnocení ještě dodává: „Zároveň je nutné vyloučit jakoukoliv specifickou anamnézu, která by mohla být zodpovědná za nález T2-hypersignálních lézí. Zejména jde o horečku či užívání některých farmak, jako jsou inhibitory TNF-alfa či checkpoint inhibitory.“

Druhým krokem je dobře provedené neurologické klinické vyšetření a vyhodnocení disability pacienta za použití škály EDSS. Samozřejmě je možné zvážit některé nové technologie, diagnostická kritéria jsou však založena na standardním klinickém vyšetření, proto by tyto metody měly být ponechány zejména pro výzkumné účely.

Jak k RIS přistupují v různých částech světa?

Například v USA je léčba modifikující chorobu zahajována v případě potvrzení minimálně dvou Gd+ lézí a pacient by měl zároveň jednou ročně docházet na kontrolní MR (Tornatore C et al., Neurol Clin Pract 2016). V Evropě není terapie vzhledem k nedostatečné evidenci doporučena, nicméně je indikováno kontrolní zobrazovací vyšetření jednou za šest měsíců, které zahrnuje i míchu a vyšetření likvoru. Pokud je přítomna léze v míše, je v některých případech zvažována „off label“ indikace léků modifikujících chorobu (DMT) (Fernández O et al., Eur J Neurol 2017).

Jak je vidět, praxe v jednotlivých regionech se výrazně liší, proto je třeba jasných globálních doporučení pro management RIS. V současné době nejsou k dispozici data z klinické studie, která by potvrdila benefit terapie v tomto stadiu, a DMT proto není doporučena (Brassat D, Lebrun C, Mult Scler 2013). Situace v běžné praxi je však jiná, jak uvádí Ch. Lebrunová-Frenayová: „Je třeba mít se na pozoru, protože preskripce ,off label‘ je vysoká. Průzkumy z roku 2014, které byly provedeny ve Spojených státech a v Evropě, ukázaly, že by u radiologicky izolovaného syndromu předepsaly léky modifikující chorobu přibližně dvě třetiny dotázaných lékařů. Na loňském ECTRIMS ve Stockholmu by v případě nové T2-léze nebo ložiska vychytávajícího gadolinium terapii zahájila asi pětina neurologů.“

V současné době probíhají dvě randomizované klinické studie zkoumající vliv léčby na oddálení nástupu klinických symptomů u osob s RIS. Ve Spojených státech jde o klinické hodnocení ARISE, které testuje dimetylfumarát, v Evropě a Turecku běží studie TERIS hodnotící teriflunomid.

Management RIS v několika krocích – shrnutí

V případě náhodného nálezu hypersignálních lézí v T2-váženém obrazu na MR mozku či míchy je k potvrzení RIS nejprve nutné správně posoudit, zda takový obraz splňuje kritéria DIS 2005. Důležitý je normální výsledek neurologického klinického vyšetření a vyloučení anamnézy neurologických příznaků. Je možné provést extenzivní screening k vyloučení dalších patologií, jako je vyšetření krve a mozkomíšního moku. Osoba s RIS by měla jednou ročně podstoupit kontrolní vyšetření MR pro záchyt nových T2 nebo Gd+ lézí. „To je v současnosti vše, co můžeme doporučit,“ shrnuje Ch. Lebrunová-Frenayová.

Redakčně zpracováno ze sdělení „Management of RIS“, které na 8th Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting 2020 přednesla:
Prof. Christine Lebrunová-Frenayová, MD, PhD
Département de Neurologie, Centre Hospitalier Universitaire de Nice, Francie

Komentář

Radiologicky izolovaný syndrom (RIS) představuje pro klinické lékaře diagnostickou i terapeutickou výzvu. V prvé době je nutné odlišit, zda jsou změny na magnetické rezonanci (MR) v bílé hmotě projevem zánětlivého demyelinizačního onemocnění, nebo zda jde o „MS mimics” – pouze u třetiny pacientů s diagnózou RIS, referovaných do center pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy, se potvrdilo zánětlivé demyelinizační onemocnění (Lebrun C et al., Neurol Ther 2014). Mnohem častější byl výskyt vaskulárních změn při nemoci malých tepen u starších pacientů a T2-hyperintenzní změny u pacientů s migrénou v mladší populaci. K zvýšení specificity MR nálezu v těchto případech může sloužit potvrzení diseminace v čase (či přítomnost OCB v likvoru), přítomnost infratentoriálních a míšních lézí, a abnormní VEP. Zvýšení senzitivity přináší, i pokud bereme jako signifikantní pouze léze ≥ 6 mm (Barkhof F et al., Brain 1997), více než jednu periventrikulární lézi (Arrambide G et al., Neurology 2017) a vyžadujeme více než jednu lézi v corpus callosum (Gean-Marton AD et al., Radiology 1991), anebo „central vein sign“ (Sati P et al., Nat Rev Neurol 2012).

I pokud prokážeme, že opravdu jde o RIS jako projev demyelinizačního onemocnění, nejde o prokázání aktivity onemocnění. Výskyt RIS byl v celkové populaci popsán v 0,1–0,2 % (Granberg T et al., BMJ Open 2013) a prevalence pitevně prokázaných změn odpovídajících MS u pacientů bez anamnézy příznaků MS je 1/500 (Gilbert JJ, Sadler M, Arch Neurol 1983) až 1/1200 (Engell T et al., Acta Neurol Scand 1989). U pacientů s RIS je tedy možné, že po celý jejich život se nerozvinou příznaky MS.

Přesto je nezbytné jedincům s prokázaným RIS věnovat vysokou pozornost – přibližně u 30 % pacientů s RIS se do 5 let rozvine MS. Nezávislé rizikové faktory jsou věk nižší než 37 let, mužské pohlaví a postižení míchy v době diagnózy RIS (Okuda DT et al., PLoS One 2014). Opatrnost je ale nutná i v hodnocení „asymptomatičnosti” u pacientů s RIS. Ta závisí na rozsahu vyšetřovaných parametrů – u pacientů s RIS byla prokázána nižší kognitivní výkonnost než u věkem a vzděláním odpovídajících zdravých kontrol (Menascu S et al., Mult Scler Relat Disord 2019) a jejich kognitivní deficit je obdobný jako u pacientů s relabující-remitentní formou (Lebrun C et al., Mult Scler 2010).

Vzhledem k nedostatečným důkazům není – až do výsledků probíhajících studií u pacientů s prokázaným RIS – všeobecně doporučeno podání léčby. To bez výjimky platí u pacientů s RIS (s preklinickou MS) bez průkazu „subklinické” MS. U pacientů s pravděpodobnou aktivitou onemocnění (prokázaná diseminace v čase bez anamnézy klinického demyelinizačního příznaku, kognitivní deficit, progredující atrofie či vznik černých děr v sekvenci T1 na MR), u nichž si jsme diagnózou jisti, nás publikované případy (Brassat D et al., Mult Scler 2012; Matute-Blanch C et al., Brain 2018) po diskusi s pacientem opravňují zahájení „off label” léčby zvažovat – to platí pro pacienty ve stadiu, které Ch. Lebrunová-Frenayová označuje jako „high risk splňující MR kritéria MS (včetně míšního postižení) s pozitivitou OCB“. Jasnější doporučení by měly přinést výsledky dvou probíhajících studií ARISE a TERIS.

MUDr. Martin Elišák, Ph.D.
Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Literatura

Arrambide G, Tintore M, Auger C, et al. Lesion topographies in multiple sclerosis diagnosis: A reappraisal. Neurology 2017;89(23):2351–2356.

Barkhof F, Filippi M, Miller DH, et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997;120(Pt 11):2059–2069.

Brassat D, Lebrun-Frenay C; Club Francophone de la SEP. Treat patients with radiologically isolated syndrome when the MRI brain scan shows dissemination in time: yes. Mult Scler 2012;18(11):1531–1532.

Engell T. A clinical patho-anatomical study of clinically silent multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1989;79(5):428–430.

Gean-Marton AD, Vezina LG, Marton KI, et al. Abnormal corpus callosum: a sensitive and specific indicator of multiple sclerosis. Radiology 1991;180(1):215–221.

Gilbert JJ, Sadler M. Unsuspected multiple sclerosis. Arch Neurol 1983;40(9):533–536.

Granberg T, Martola J, Aspelin P, et al. Radiologically isolated syndrome: an uncommon finding at a university clinic in a high-prevalence region for multiple sclerosis. BMJ Open 2013;3(11):e003531.

Lebrun C, Blanc F, Brassat D, et al.; CFSEP. Cognitive function in radiologically isolated syndrome. Mult Scler 2010;16(8):919–925.

Lebrun C, Cohen M, Chaussenot A, et al. A prospective study of patients with brain MRI showing incidental t2 hyperintensities addressed as multiple sclerosis: a lot of work to do before treating. Neurol Ther 2014;3(2):123–132.

Matute-Blanch C, Villar LM, Álvarez-Cermeño JC, et al. Neurofilament light chain and oligoclonal bands are prognostic biomarkers in radiologically isolated syndrome. Brain 2018;141(4):1085–1093.

Menascu S, Stern M, Aloni R, et al. Assessing cognitive performance in radiologically isolated syndrome. Mult Scler Relat Disord 2019;32:70–73.

Okuda DT, Siva A, Kantarci O, et al.; Radiologically Isolated Syndrome Consortium (RISC); Club Francophone de la Sclérose en Plaques (CFSEP). Radiologically isolated syndrome: 5-year risk for an initial clinical event. PLoS One 2014;9(3):e90509.

Sati P, Oh J, Constable RT, et al. The central vein sign and its clinical evaluation for the diagnosis of multiple sclerosis: A consensus statement from the North American Imaging in Multiple Sclerosis Cooperative. Nat Rev Neurol 2016;12(12):714–722.

Reklamní sdělení