Tři nevšední příběhy z aktuální klinické praxe

Siponimod patří do skupiny modulátorů receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Na rozdíl od podobného přípravku fingolimodu však působí selektivněji a je možné jej využít i při léčbě pacientů, u nichž už roztroušená skleróza (MS) dospěla do stadia sekundární progrese. V současné době je ještě jeho použití vyhrazeno klinickým studiím. Přípravek je ale už teď možné předepsat na paragraf 16, pokud nemocný splňuje podmínky pro zavedení terapie – nejdůležitější je, že musí trpět aktivním onemocněním a musí být registrován v jednom z MS center. Příběhy tří nemocných, kteří byli do jedné z těchto prací zařazeni, přibližuje na sympoziu společnosti Novartis, které proběhlo 3. března letošního roku v Praze, MUDr. Veronika Tichá, Ph.D., z Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze.

V roce 2013 byla zahájena studie EXPAND, která se zaměřovala přímo na použití siponimodu v terapii sekundárně progresivní roztroušené sklerózy (SPMS). Hlavní kritéria pro vstup do studie byla diagnóza SPMS s přítomností relapsů nebo bez jejich přítomnosti, spojená se skórem EDSS do 6,5. „Důležité bylo, aby měl pacient prokázanou progresi za poslední dva roky o 1 stupeň EDSS – pokud měl výchozí EDSS do 5,5 – nebo o 0,5 stupně, jestliže začínal na EDSS 6,“ vysvětluje V. Tichá.

Příběh první: Už šest let bez progrese

„My jsme do studie dokázali zařadit celkem 18 pacientů, z nichž většina zůstává ve fázi extenze. Nyní bych vás chtěla seznámit s příběhy tří z nich,“ uvádí V. Tichá. První nemocná zahájila léčbu siponimodem ve svých 45 letech. V rodinné anamnéze nenalezneme zmínku o MS ani o jiných neurologických onemocněních. Pacientka samotná neměla před diagnózou žádná závažná onemocnění. První ataka proběhla v roce 1990 ve formě těžké retrobulbární neuritidy, naštěstí však došlo k plné úpravě. Nemocná byla tehdy ve čtvrtém měsíci gravidity. V následujícím roce měla další ataku, tentokrát šlo o slabost pravé dolní končetiny; byl jí podán prednizon. Podobná situace se od té doby opakovala asi dvakrát ročně, nicméně pacientka byla stále léčena, prednizonem, azathioprinem – vším, co v té době bylo k dispozici. Magnetická rezonance (MRI) provedená v červnu 1997 potvrdila diagnózu MS. Až v roce 1999 dostala kmenovou ataku, rozvinula se paréza n. VI.

„K nám se tato nemocná dostala v roce 1999. Kvůli aktivitě onemocnění byla zařazena do studie ASA, která zkoumala účinnost kombinované terapie interferonem beta (IFN-beta) spolu s kortikoidy a azathioprinem v nízké dávce. V době, kdy byla léčba zahájena, měla EDSS 3, relativně lehkou spastickou paraparézu a syndrom zadních provazců,“ popisuje V. Tichá stav nemocné. Onemocnění i přes terapii nadále zůstávalo aktivní, docházelo k dalším atakám – ta z roku 2001 si vyžádala dokonce intratékální léčbu metylprednizolon acetátem v kombinaci s cytarabinem. O rok později musela při atace dostat i cyklofosfamid, nález z MRI ukazoval progresi jak z hlediska atrofie, tak z hlediska přítomnosti nových ložisek. „V roce 2002 pacientka neplánovaně otěhotněla. Z tohoto důvodu přerušila veškerou léčbu. Asi dva měsíce po porodu došlo opět k těžké atace, EDSS poskočilo na 4,5. Po zvládnutí ataky nemocná pokračovala v léčbě cyklofosfamidem, v roce 2004, po další atace, jsme switchovali na terapii maximální možnou dávkou IFN-beta. Od začátku roku 2005 jí k této terapii byly přidány pulzy 3 g metylprednizolonu jednou za tři měsíce, protože se zhoršovala paraparéza. Na této léčbě zůstala do roku 2011 stabilizovaná, bez atak,“ říká V. Tichá. Od roku 2011 se však začala rozvíjet pozvolná progrese paraparézy. Pacientka už dokázala ujít pouze asi 200 metrů, s jednou holí 300 metrů, EDSS narostlo na 5. „V roce 2012 jsme konstatovali, že nemocná dospěla do fáze SPMS. Léčbu INF-beta jsme ukončili. O rok později proběhla další motorická ataka, podali jsme metylprednizolon, ale bez jasného efektu. EDSS se opět zhoršilo na 5,5. V následujícím roce nemocná vstoupila do klinické studie se siponimodem,“ komentuje lékařka.

Od začátku podávání tohoto přípravku uběhlo 6,5 roku. EDSS se drží na 5,5 – došlo pouze k jednomu malému výkyvu, kdy se po infekci zhoršilo na 6. „Jinak ale nepřibyly žádné další neurologické obtíže, léčbu siponimodem snáší velmi dobře. V roce 2017 jsme zaznamenali ojedinělý epileptický záchvat, který byl projevem sekundární epilepsie při roztroušené skleróze – ten se zaléčil a od té doby se neopakoval,“ uzavírá případ V. Tichá.

Příběh druhý: Stabilní infekčním komplikacím navzdory

„Nyní se podívejme na kazuistiku dnes 47letého muže, bez významné osobní či rodinné anamnézy. První obtíže se objevily v roce 1996, dvakrát prodělal retrobulbární neuritidu, MRI už tehdy prokázala ložiska demyelinizace. Další ataka se projevila až v roce 2001 jako paréza levé dolní končetiny. V té době měl EDSS 3, přeléčen byl metylprednizolonem, po atace ale nedošlo k úplné úpravě stavu. Proto byl ostatně téhož roku přijat do našeho centra. Vyšetření mozkomíšního moku ukázalo několik oligoklonálních pásů. Pacientovi jsme podali šest pulzů metylprednizolonu v kombinaci s cyklofosfamidem, v roce 2002 byl nemocný zařazen do studie ASA, v níž byl léčen stejnou metodou jako pacientka z prvního příběhu,“ popisuje V. Tichá. Jeho vstupní EDSS bylo 3,5. I tento nemocný měl poměrně aktivní chorobu, ataky se objevovaly přibližně jednou ročně. Jeho stav komplikovaly opakované infekce. Od roku 2003 už měl skóre EDSS 4, nicméně na dva roky zůstal stabilní.

„Po progresi v roce 2005 jsme změnili léčbu na co nejvyšší dávku IFN-beta v kombinaci s azathioprinem. Při této terapii zůstal stabilní asi další dva roky. Na doporučení imunologa jsme poté v roce 2008 pro opakující se infekty změnili léčbu na intravenózní imunoglobuliny (IVIG),“ vypočítává V. Tichá všechny možnosti, kterými si pacient při terapii prošel. Při léčbě IVIG ale stále docházelo k progresi, nejprve na EDSS 5,5 na podzim roku 2009, potom na EDSS 6 v roce 2011. V této době už došlo k vysazení léčby IVIG, pacient měl mozečkový syndrom, těžký zrakový deficit, deprese. V roce 2013 přišla další ataka paraparézy, nemocný už byl schopen ujít pouze 50 m v chodítku, EDSS stouplo na 6,5. V dubnu 2014 byl zařazen do studie se siponimodem. „Během prvního roku studie prodělal jedno zhoršení, ušel jen 10 m v chodítku, proto jsme ho z dvojitě zaslepené převedli do otevřené fáze studie – to bylo v květnu 2015. Od června toho roku tedy užívá aktivní léčbu siponimodem,“ říká V. Tichá. Bohužel v roce 2016 prodělal další komplikaci – onemocněl pyelonefritidou při litiáze, při nefrolitotomii došlo k perforaci tlustého střeva s nutností kolostomie. Po perforaci vznikla také rozsáhlá peritonitida. I přes veškeré nepříznivé prognózy se pacient zotavil. Důležité bylo zjištění, že ani po této těžké infekční komplikaci nedošlo k závažnému zhoršení neurologického stavu. „Dnes už je nějakých pět let léčen siponimodem a zůstává stabilizován, nové neurologické příznaky u něj nenajdeme. Ujde pět až deset metrů v chodítku, pravděpodobně by byl schopný i lepšího výkonu, ale pořídil si elektrický skútr, na kterém se pohybuje, a tudíž ho k běžné chůzi nic nenutí,“ uzavírá V. Tichá.

Příběh třetí: Ani siponimod není stoprocentně úspěšný

Třetím případem je dnes téměř šedesátiletá pacientka, u níž se první senzitivní obtíže vyskytly v roce 1998. Už tehdy byla MS potvrzena pomocí MRI. Do roku 2008 setrvávala v remisi, jedna ataka přišla pouze po chirurgickém výkonu. V roce 2010 začínaly vznikat poruchy rovnováhy, zhoršila se chůze. EDSS v té době bylo asi tři body. V roce 2012 stále udávala chůzi bez omezení, jen trochu zakopávala. „K nám přišla v březnu 2013, ušla tehdy přibližně 500 m. EDSS bylo na čtyřech. Léčila se krátce prednizonem s azathioprinem. My jsme u ní tehdy konstatovali, že je v sekundární progresi, přeléčili jsme ji metylprednizolonem a poté byla zařazena do studie EXPAND se siponimodem,“ popisuje V. Tichá. Léčbu zahájila v roce 2014, ale už v prvním půlroce dále progredovala, EDSS stouplo z počátečních pěti na šest, což umožnilo její přeřazení do otevřené fáze studie. I tak se ale její stav dále zhoršoval, léčba siponimodem proto byla ukončena. „Dále jsme ji léčili pulzy metylprednizolonu a cyklofosfamidu – na této léčbě zůstala asi tři roky a víceméně se stabilizovala. S francouzskými holemi ušla přibližně 50 m. Na jaře 2019 se její stav opět zhoršil, téměř nebyla schopná chůze. Podali jsme intratékálně kortikoidy, EDSS bylo v té době sedm. Jako poslední možnost jsme se rozhodli požádat pojišťovnu o úhradu léčby rituximabem, což se bohužel zkomplikovalo těžkou angínou, při níž přestala chodit úplně,“ říká V. Tichá. Po vyléčení z infekce dostala pacientka druhý puls rituximabu, to bylo na podzim 2019. Od té doby je stále na EDSS sedm a její stav je alespoň prozatím stabilní.

Popsány byly tedy tři příběhy; u dvou z nich došlo při léčbě siponimodem ke stabilizaci stavu. U třetí pacientky se to bohužel nestalo. „Když jsem se začala probírat historií těchto tří případů, hledala jsem důvod, proč tomu tak je. Kde je rozdíl mezi těmito třemi osobami? Proč se u prvních dvou stav stabilizoval, i když byl dosti závažný, a u třetí nemocné docházelo k setrvalé progresi, přestože vlastně do studie vstupovala s nejnižším skóre EDSS?“ ptá se V. Tichá. I výsledky MRI naznačují, že by si všichni tři pacienti měli být průběhem nemoci velmi podobní – všichni mají rozsáhlý pokročilý nález MS, velká splývavá ložiska i v krční míše, výraznou atrofii. Tak proč třetí nemocná reagovala na léčbu siponimodem úplně jinak – respektive vůbec?

„Onen zásadní rozdíl můžeme vidět až tehdy, když se podíváme na to, jakou terapii měli pacienti při vstupu do studie už za sebou. První nemocná si prožila hodně atak, skoková zhoršení, vystřídala většinu léků, které byly k dispozici. I pacient z druhého příběhu na tom byl velmi podobně. Třetí, nejstarší pacientka, u které se ale choroba rozvinula nejpozději, absolvovala pouze léčbu prednizonem, poté byla 10 let v remisi, bez jakékoliv léčby, a potom se její stav najednou začal prudce zhoršovat a během pěti let dosáhla EDSS 6,5. Domnívám se, že to je právě ten zásadní problém – že 10 let nebyla nijak léčena. K nám se dostala až po 15 letech od začátku nemoci; přišla k nám s naprosto minimální léčbou i v době, kdy progredovala už poměrně prudce. Možná, že kdybychom zahájili léčbu siponimodem dříve, zachraňovali bychom EDSS pět a ne sedm,“ vysvětluje V. Tichá.

Nový přípravek prokázal, že má potenciál stabilizovat i nemocné v pokročilém stavu SPMS. „Pokud bychom u všech zmíněných pacientů začali s léčbou dříve, mohli bychom je stabilizovat ve stavu, kdy ujdou třeba alespoň těch 200 m, a ne 50 m o dvou francouzských holích. Proto, máme-li možnost léčby, neváhejme s jejím podáním,“ říká V. Tichá závěrem.

(red)