Myelom – co důležitého zaznělo na loňském kongresu ASH?

Dalo by se říci, že se v současnosti nacházíme ve třetí, převratné, fázi terapie mnohočetného myelomu (MM). První generace biologické léčby ve své době zcela změnila paradigma terapie a prognózu pacientů a v dnešní době už tvoří pevný základ používaných režimů. Další „boom“ v podobě monoklonálních protilátek je nyní navíc rozšířen novými terapeutickými modalitami pomyslné třetí fáze. Co nového k myelomu zaznělo na loňském kongresu ASH, představil v rámci 21. pražských hematologických dnů prof. MUDr. Ivan Špička, CSc., z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Stále se rozšiřující armamentárium terapie MM, které je jistě pozitivním trendem, s sebou přináší mnohdy nelehké výzvy v podobě nastavení optimální sekvence léčby, tvorby doporučení založených na důkazech a nelehkých vyjednávání s plátci. Jak ukázaly výsledky analýzy z registru pacientů s MM, finanční náklady na léčbu této diagnózy se neustále zvyšují a prognóza nemocných se zlepšuje. Během čtyřletého sledovaného období se náklady na management jednoho pacienta v USA zvýšily v průměru o 20 000 USD a pravděpodobnost jednoletého přežití vzrostla ze 77 % na téměř 90 %. Bylo spočítáno, že navýšení standardizovaných nákladů o 10 000 USD bylo spojeno s 27,5% redukcí rizika úmrtí, přičemž největší podíl na vyšších nákladech a delším celkovém přežití měly nové modality léčby MM. 

Dalším nesporným faktem ale zůstává, že pacienti triple rezistentní, tzn. neodpovídající na léčbu inhibitory proteasomu, imunomodulačními léky a monoklonálními protilátkami anti-CD38, mají stále velmi špatnou prognózu (Kim C et al., ASH 2020). Potřeba nových terapeutických možností je proto nezbytná. Jaké potenciální přístupy budou u těchto komplikovaných pacientů v budoucnosti k dispozici?

Panobinostat znovu ve hře?

Panobinostat je inhibitor histonové deacetylázy (HDAC), který způsobuje zastavení buněčného cyklu a vede k apoptóze myelomových buněk. Ve studii PANORAMA-1 prokázal v kombinaci s bortezomibem a dexametazonem (FVd) signifikantní benefit ve smyslu prodloužení přežití bez progrese (PFS) oproti placebu s Vd, nicméně byl také velmi toxický (San Miguel J et al., Lancet Oncol 2014). S cílem optimalizace režimu FVd byla zahájena randomizovaná, nezaslepená studie fáze II PANORAMA-3, která testovala tři různé dávky panobinostatu (20 mg 3× týdně, 20 mg 2× týdně a 10 mg 3× týdně) a místo intravenózního bortezomibu byla podávána jeho subkutánní forma. Pacienti v této studii byli navíc stratifikováni podle věku. Nejlepší výsledky byly pozorovány u dávky panobinostatu 20 mg 3× týdně. 12měsíční PFS činilo 53 %, téměř u dvou třetin nemocných byla pozorována léčebná odpověď, která byla dosažena v mediánu po jednom měsíci a trvala necelý rok (medián 22 měsíců). Podobně dobré výsledky však přinesly i nižší dávky panobinostatu (20 mg 2× týdně) (Mariz JM et al., ASH 2020).

Daratumumab a transplantace u nově diagnostikovaného MM 

Randomizovaná studie fáze II GRIFFIN sledovala, jaký efekt má u nově diagnostikovaných pacientů vhodných k transplantaci přidání daratumumabu (D) k režimu RVd (lenalidomid, bortezomib, dexametazon) ve fázi indukce, konsolidace i udržovací léčby. Aktualizovaná analýza po 12 měsících udržovací terapie ukázala výborné výsledky v obou skupinách, nicméně dle očekávání si populace s přidaným daratumumabem vedla přeci jen lépe. Striktní kompletní odpovědi dosáhlo 64 % nemocných ve skupině D-RVd a 47 % pacientů v kontrolním rameni (p < 0,0253). MRD negativita (senzitivita 10^–5) v ITT populaci byla potvrzena u 63 %, respektive 27 % (p < 0,0001) ve prospěch přidaného daratumumabu a odhadovaná četnost 24měsíčního PFS činila 95 % a 90 %. Shodně v obou skupinách byla přibližně u čtyř z pěti pacientů zaznamenána s léčbou související nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4 (Kaufman JL et al., ASH 2020).

Izatuximab, nová anti-CD38, po selhání daratumumabu. Ano, či ne?

Monoklonální protilátky (mAb) proti CD38, jako je daratumumab, se staly součástí léčebné strategie u pacientů s MM a jsou „tahounem“ ve zlepšení jejich prognózy. S nově příchozími anti-CD38 mAb přichází nutnost nastavení strategie jejich použití, protože je známo jen velmi málo o tom, zda předchozí podání jedné z protilátek nějak ovlivní účinnost jiné v další linii. První vlaštovkou je malá studie s izatuximabem, která u 15 pacientů zkoumala jeho účinnost v kombinaci s pomalidomidem a dexametazonem v následné linii u pacientů selhávajících při daratumumabu. Byla pozorována určitá léčebná odpověď, nicméně medián trvání léčby byl pouze cca 1,5 měsíce. Nejčastějším důvodem jejího ukončení byla progrese choroby a infekce, jeden nemocný zemřel z kardiálních příčin nesouvisejících s léčbou MM. U pětiny pacientů však terapie pokračuje, což naznačuje určitý potenciál sekvenčního podání různých anti-CD38 protilátek. Zřejmě ale bude třeba mezi ně zařadit tzv. období „off“, tedy bez léčby mAb.

Studie FORTE

Na všudypřítomnou otázku, zda je, nebo není ve světle nových léků u pacientů s nově diagnostikovaným MM nutná autologní transplantace (ASCT), se snaží odpovědět studie FORTE. Ta porovnává režim KRd (karfilzomib, lenalidomid, dexametazon) s ASCT nebo bez ASCT a režim KCyd (karfilzomib, cyklofosfamid, dexametazon) s ASCT, po kterých následuje udržovací léčba buď režimem KR, nebo samotným R. Analýza ukázala, že kombinace KRd spolu s ASCT i bez ní vede k hlubokým a trvalým léčebným odpovědím a celkově lepším výsledkům v porovnání s režimem KCyD-ASCT. Tříleté celkové přežití v obou skupinách léčených KRd dosáhlo 90 %, zatímco v rameni s KCyD-ASCT pak 83 %. Význam zvoleného režimu v udržovací fázi pak dokazuje statisticky signifikantní rozdíl ve výsledcích tříletého PFS (KR vs. R = 75 % vs. 66 %; HR 0,63; p = 0,0026) i v dosažení MRD negativity (KR vs. R = 46 % vs. 32 %; p = 0,04) (Gay F et al., ASH 2020).

Molekuly budoucnosti

Do pomyslné třetí éry nových léčebných modalit spadají bispecifické protilátky, tzv. antibody-drug konjugáty a terapie pomocí CAR (chimeric antigen receptor) T-lymfocytů. Lze očekávat, že tyto přístupy opět zlepší prognózu pacientů, zejména pak těch triple rezistentních.

První nadějnou molekulou ve studii fáze I s eskalací dávky je bispecifická protilátka AMG 701, která se váže na BCMA (B-cell maturation antigen) na povrchu myelomových buněk a na CD3 T-lymfocytů. Podává se intravenózně jednou týdně v 28denních cyklech. U silně předléčených pacientů s RRMM s mediánem šesti předchozích linií léčby prokázala tato látka zvládnutelný bezpečnostní profil a velmi nadějné výsledky. S nejvyšší testovanou dávkou bylo dosaženo celkové léčebné odpovědi 83 %, přičemž čtyři z pěti responderů byli triple rezistentní nemocní (Harrison S et al., ASH 2020).

Ide-cel, terapie za využití CAR T-lymfocytů cílených na BCMA, je v současnosti testována ve studii stěžejní fáze II KarMMa. V tomto hodnocení bylo dosaženo ORR v celkové populaci 73 % a u osob starších 70 let dokonce 90 %. Kompletní odpověď byla potvrzena zhruba u třetiny léčených. Mediány PFS a OS byly signifikantně delší u populace léčené ide-cel v porovnání s konvenční léčbou, která obsahovala i nové a velmi účinné přípravky (Lin Y et al., ASH 2020).

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 21. pražských hematologických dnech přednesl:
prof. MUDr. Ivan Špička, CSc. 
I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN v Praze