Rozšířené možnosti léčby karfilzomibem – 1. díl

Cílem prezentace MUDr. Petra Pavlíčka z Hematologické kliniky 3. LF UK a FNKV v Praze, která proběhla v rámci 21. pražských hematologických dnů, bylo přehledně shrnout možnosti léčby mnohočetného myelomu (MM) režimy obsahujícími karfilzomib. Ten je u předléčených pacientů s MM schválen v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem (KRd), samotným dexametazonem (Kd) a velmi čerstvě také v kombinaci s daratumumabem a dexametazonem (KdD). Realita indikace jednotlivých režimů je však dána především podmínkami jejich úhrady. Kombinace Kd a KRd jsou od listopadu 2020 hrazeny z veřejného zdravotního pojištění u předléčených pacientů v dobrém výkonnostním stavu (ECOG 0–1), kteří nejsou refrakterní vůči bortezomibu (www.sukl.cz, navštíveno 1. 2. 2021). Režim KdD je v současnosti bez stanovené výše úhrady.

Karfilzomib je léčivý přípravek nové generace ze skupiny inhibitorů proteasomu, jedné ze tří hlavních modalit léčby MM. „Mohli bychom ho nazvat mladším a mocnějším bratrem bortezomibu, který ve své době zásadně změnil prognózu pacientů s tímto chronickým hematoonkologickým onemocněním. Karfizomib je selektivnější a váže se pevněji na své cílové místo. Platíme za to ale vyšší toxicitou, tento lék rozhodně není bezzubý a z nežádoucích účinků se diskutuje hlavně o jeho kardiotoxicitě. Oproti subkutánně podávanému bortezomibu se karfilzomib aplikuje intravenózně a doufáme, že do budoucna bude možné tento lék podávat pouze jednou týdně. Každopádně patří mezi nejúčinnější léčivé přípravky, které máme pro pacienty s myelomem k dispozici.“

Registrační studie ASPIRE (KRd vs. Rd)

Do randomizované, otevřené studie fáze III porovnávající režim KRd oproti Kd u pacientů s relabujícím MM, předléčených jednou až třemi liniemi, bylo zařazeno necelých 800 nemocných. Randomizace do jednotlivých skupin proběhla v poměru 1 : 1. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) (Stewart AK et al., N Engl J Med 2015). „Kombinovaný režim karfilzomibu s lenalidomidem a dexametazonem je považován za velmi silný. Co se týká rychlosti nástupu účinku, je dokonce lepší než kombinace Rd s daratumumabem, kde byly ovšem prokázány bezkonkurenční výsledky přežití bez progrese,“ uvedl výhody jednotlivých režimů P. Pavlíček a přiblížil realitu zvažování sekvencí jednotlivých léčebných modalit: „Z hlediska rozhodování o sekvenci jednotlivých režimů jde často o velmi bolestné úvahy. Víme totiž, že imunoterapie je účinnější v časnějších fázích léčby, kdy není imunitní systém tolik devastován, nicméně raději místo ní podáme režim KRd, protože v pozdějších fázích léčby bychom již, s ohledem na podmínky úhrady karfilzomibu, na tento režim nedosáhli.“

Vraťme se ale k výsledkům studie ASPIRE. S režimem KRd bylo dosaženo statisticky významného prodloužení PFS, a to o necelých 10 měsíců (KRd vs. Rd: 26,1 vs. 16,6 měsíce; p < 0,001). Oddálení progrese choroby se promítlo i do výsledků celkového přežití, které režim KRd prodloužil o necelých 8 měsíců (Siegel DS et al., J Clin Oncol 2018).

„V kontextu léčby mnohočetného myelomu existuje obava, abychom agresivní cílenou kombinovanou terapií nevyselektovali v rámci klonální expanze choroby rezistentní klon, který by pro nás znamenal příliš mocného nepřítele. Tyto obavy jsou ale u režimu KRd neopodstatněné, protože data ukázala, že tato léčba nezvyšuje riziko negativní selekce hyperagresivního klonu myelomových buněk a nevede ke zhoršení celkového přežití po relapsu choroby,“ dodal P. Pavlíček k výsledkům studie ASPIRE (Siegel DS et al., J Clin Oncol 2018).

Studie ENDEAVOR (Kd vs. Vd)

Účinnost režimu Kd oproti Vd (bortezomib + dexametazon) u pacientů s relabujícím MM, kteří podstoupili jednu až tři předchozí linie léčby a dosáhli minimálně částečné terapeutické odpovědi, porovnávala randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze III ENDEAVOR. Randomizováno bylo necelých tisíc pacientů a primárním cílovým parametrem bylo opět přežití bez progrese (Dimopoulos MA et al., Lancet Oncol 2016). „Tato studie jednoznačně prokázala, že karfilzomib je silnější, a to na mnoha úrovních. Nejen tedy ve smyslu léčebného benefitu a oddálení progrese choroby, ale platíme i odpovídající daň v podobě horší snášenlivosti. Nejde o lék pro velmi křehké pacienty,“ okomentoval výsledky studie P. Pavlíček. Aktualizované přežití bez progrese s režimem Kd dosáhlo v mediánu 17,6 měsíce v porovnání s 9,4 měsíci u léčby kombinací Vd (HR 0,53; 95% CI 0,44–0,63; p < 0,0001) (Siegel DS et al., EHA 2017).

Velmi důležitým parametrem, ve kterém karfilzomib překonává bortezomib, je dle slov P. Pavlíčka téměř úplná absence neurotoxicity: „V klinické praxi se s periferní neuropatií při podávání karfilzomibu setkáváme zcela raritně. Naopak u bortezomibu, přestože je podáván subkutánně a přestože se aplikuje jednou týdně, se s periferní neuropatií setkáváme nesrovnatelně častěji. Tato dlouhodobá a leckdy obtížně ustupující komplikace mnohdy trápí pacienty s myelomem více než myelom sám.“

(red)

Jak obstál režim KdD ve studii CANDOR? To se dočtete v pokračování tohoto článku.