Vynikající účinnost karfilzomibu je vykoupena vyšší, ale řešitelnou kardiotoxicitou

„Pro nové léky je typické, že zpočátku jsme z nich nadšeni, je to bomba, obrovská síla, a pak se postupně do popředí dostávají jejich nežádoucí účinky. Takže tu pomyslnou energii, kterou máme, musíme spoutat a správně ji využít. Platí to také v případě karfilzomibu, který je v dvoj- a trojkombinaci vysoce účinným režimem s prokázaným prodloužením celkového přežití pacientů s refrakterním nebo relabujícím mnohočetným myelomem (MM). Tuto léčbu však provázejí i bezpečnostní rizika, z nichž nejzávažnější je kardiopulmonální toxicita. Zdá se přitom, že nejrizikovějším faktorem je věk – jak to ostatně platí u mnoha jiných diagnóz. Ukazuje se ale, že dané komplikace jsou dobře zvládnutelné.“

Tímto konstatováním uvedl na XVI. národním workshopu mnohočetný myelom a Ročním setkání CMG v Mikulově svou přednášku doc. MUDr. Luděk Pour, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno. Věnoval se aktualizovanému bezpečnostnímu profilu karfilzomibu a managementu nežádoucích účinků.

Nesmírně účinný karfilzomib

„Ze studie ASPIRE víme, že karfilzomib je nesmírně účinný lék, který v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem vede takřka u třetiny nemocných k dosažení kompletní odpovědi. To je vynikající výsledek,“ komentoval L. Pour s tím, že při uvedené standardní dvojkombinaci (lenalidomid + dexametazon) bylo v kompletní remisi jen 9,3 % pacientů. Ukázalo se dále, že režim s karfilzomibem statisticky významně prodlužuje přežití bez progrese (PFS), téměř o 10 měsíců (medián 26,1 vs. 16,6 měsíce; HR 0,66; p < 0,001), a celkové přežití (OS) o bezmála 8 měsíců (medián 48,3 vs. 40,4 měsíce; HR 0,79; p = 0,0045). Příznivá data přinesla i studie ENDEAVOR, kde byl karfilzomib podáván spolu s dexametazonem a vedl k prodloužení OS o 7,6 měsíce v porovnáváni se standardní dvojkombinací bortezomibu s dexametazonem (medián 47,6 vs. 40 měsíců; HR 0,791; p = 0,01). „Tento proteázový inhibitor druhé generace má tedy nepochybně své místo v léčbě pacientů s refrakterním nebo relabujícím MM a potřebujeme ho. Ale, jak tvrdí klasik, za všechno hezké se v životě platí,“ konstatoval L. Pour.

Trojkombinace výskyt komplikací nezvyšuje

V této souvislosti upozornil na kardiopulmonální toxicitu karfilzomibu, jejíž mechanismus vzniku není dosud jasný. „Trápí nás především hypertenze, dušnost a srdeční selhání,“ uvedl s tím, že ve studii ENDEAVOR byl výskyt kardiopulmonálních nežádoucích účinků všech stupňů následující: dušnost 29 %, hypertenze 25 %, srdeční selhání 8 % a ICHS 3 %. „Fatální komplikace nebyly nijak dramatické – zaznamenány byly ve 4 % případů, což zhruba odpovídalo druhému sledovanému rameni bez karfilzomibu,“ dodal L. Pour. Možná nečekaným zjištěním byl fakt, že ve studii ASPIRE, v níž byl karfilzomib podáván v trojkombinaci, nebyl hlášen výrazně vyšší výskyt nežádoucích příhod, ba naopak (dušnost 19 %, hypertenze 14 %, srdeční selhání 6 %, ICHS 6 %), přičemž v obou ramenech bylo procentuální zastoupení úmrtí shodné (7 %). „Logicky to patrně vychází z dávky karfilzomibu, protože ve studii ASPIRE byla nižší, 27 mg/m², zatímco ve studii ENDEAVOR 56 mg/m², a to už je pravděpodobně moc,“ objasnil L. Pour.

Finální analýzy nová rizika neobjevily

Prokazuje to i finální analýza studie ASPIRE (Siegel DS et al., J Clin Oncol 2018), která potvrdila nejen prodloužení OS o 7,9 měsíce, ale i relativně dobrou tolerabilitu karfilzomibu. K přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům došlo u 19,9 % pacientů léčených režimem s karfilzomibem a 21,5 % standardní dvojkombinací, fatální příhody byly hlášeny u 11,5 vs. 10,5 % a komplikace stupně ≥ 3 se pak objevily u 87 vs. 83,3 % nemocných. Pokud jde o vybrané nežádoucí účinky se zvláštním zřetelem, výskyt akutního renálního selhání byl 3,8 vs. 3,3 %, srdečního selhání 4,3 vs. 2,1 %, ICHS 3,8 vs. 2,3 %, hypertenze 6,4 vs. 2,3 %, hematopoetické trombocytopenie 20,2 vs. 14,9 % a periferní neuropatie 2,8 vs. 3,1 %. „Vidíme tedy o něco větší kardiotoxicitu a hematologickou toxicitu karfilzomibu, která je však zvládnutelná,“ upozornil L. Pour.

Pokud se týká zastoupení nežádoucích účinků podle expozice vůči léčbě (exposure-adjusted) na 100 pacientoroků, ve studii ENDEAVOR byla incidence komplikací stupně ≥ 3 v rameni s karfilzomibem nižší (164 vs. 178) a komplikací závažných (67,9 vs. 65,8) či fatálních (5,83 vs. 5,98) v obou ramenech obdobná (Dimopoulos MA et al., 16^th International Myeloma Workshop 2017). Podobná data, i když o trochu lepší díky nižší dávce karfilzomibu, pak vyplývají z již zmíněné finální analýzy studie ASPIRE, v níž bylo zaznamenáno 115,67 vs. 128,27 nežádoucích účinků stupně ≥ 3 na 100 pacientoroků, 48,18 vs. 49,48 závažných a 5,09 vs. 6,23 fatálních, vždy ve prospěch trojkombinace s karfilzomibem.

„Echo“ není vhodnou metodou screeningu!

„Fakt, že kardiologickým aspektům léčby karfilzomibem byla věnována velká pozornost, potvrzuje i další subanalýza studie ENDEAVOR, která byla Russellem SD et al. prezentována na ASH 2015 a do níž byla zapojena i Česká republika,“ připomněl L. Pour. Jejím cílem bylo zhodnotit pomocí série echokardiografických vyšetření změnu ejekční frakce levé komory (EF LK), funkce pravé komory a systolického tlaku plicnice (PASP) u vybraných 74 nemocných léčených režimem s karfilzomibem a 74 léčených standardním režimem. Pacienti museli mít EF LK ≥ 40 % a nesměli mít symptomatické srdeční selhání, ischemii, nekontrolovanou arytmii nebo infarkt myokardu ve 4 měsících před randomizací. Ukázalo se, že v rameni s karfilzomibem bylo více jedinců ve věku 75 let a starších, s anamnézou předchozích kardiologických událostí a léčených s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).

Co se týká bezpečnosti, při podávání režimu s karfilzomibem byla vyšší incidence srdečního selhání (10,1 vs. 6,5 %) a hypertenze (25,3 vs. 9,1 %), avšak konzistentní s bezpečnostními daty celkové populace; v případě stupně ≥ 3 byl výskyt hypertenze dokonce nižší než v celém souboru. Z důvodu nežádoucích příhod přerušilo terapii 23 jedinců, 8 z nich kvůli kardiologickým komplikacím – 6 ve skupině s karfilzomibem (2 pro dysfunkci LK, 1 pro srdeční selhání, sníženou EF LK, plicní embolii a ischemickou cévní mozkovou příhodu) a 2 ve skupině se standardní léčbou (1 pro sníženou EF LK a 1 pro selhání PK). Žádný pacient neměl fatální kardiologickou příhodu.

A co přinesly výsledky echokardiografických vyšetření? „Bylo prokázáno, že analýza snížení EF LK a funkce pravé komory neindikovala žádnou důležitou interakci s léčbou a také žádné významné rozdíly mezi oběma sledovanými rameny. Odhadovaný PASP se signifikantně zvýšil ve skupině se standardní terapií, ale pouze ve 12. týdnu, a dále již významný nebyl. Zdá se tedy, že echokardiografie není vhodnou metodou screeningu pacientů užívajících karfilzomib pro zmírnění rizika kardiotoxicity,“ konstatoval L. Pour. Upozornil však, že kardiologické nežádoucí účinky mají i jiné přípravky, které jsou indikovány pro terapii MM – např. antracykliny (systolická dysfunkce LK, srdeční selhání), bortezomib (srdeční selhání) nebo lenalidomid (fibrilace síní, bradykardie, infarkt myokardu aj.).

Krátce se také zmínil o tom, že jak ve studii ENDEAVOR, tak ASPIRE pacienti užívající karfilzomib hlásili statisticky signifikantní zlepšení kvality života spojené se zdravím. „Ta samozřejmě roste s tím, jak dobře je nemocný léčen. Takže stojí za to, aby jezdil i dvakrát týdně na terapii, když to funguje a když mu to dobře vysvětlíme,“ dodal L. Pour.

KV komorbidita není kontraindikací, opatrnost je na místě

Na závěr svého vystoupení se přednášející zamyslel nad tím, jak tedy uvažovat o podávání karfilzomibu z hlediska kardiálního rizika. Rizikoví jsou jedinci 75letí a starší, s poruchami převodního systému srdečního, preexistujícím kardiálním selháním, anginou pectoris, infarktem myokardu v uplynulých 4 měsících a s arytmií nekompenzovanou farmakoterapií. U všech nemocných by měl být monitorován TK (třeba i v domácím prostředí) a dále možné projevy srdečního selhání. K přerušení či vysazení léčby karfilzomibem do normalizace stavu by mělo dojít při kardiopulmonální toxicitě stupně ≥ 3, plicní hypertenzi a hypertenzní krizi. Opětovné podání léčby na prvním dávkovacím stupni je dobré zvážit na základě zhodnocení poměru přínos/riziko. Pro zmírnění rizika lze přistoupit k optimalizaci léčby preexistující hypertenze a srdečního selhání, ke zvážení konzultace s kardiologem nebo k sestavení plánu adekvátní hydratace (stanovení výchozí hmotnosti pacienta, 30 ml tekutin per os/kg/den nejméně 48 hodin před prvním léčebným cyklem v den 1; i.v. 250–500 ml tekutin před každou dávkou v cyklu, zvážení redukce objemu tekutin u osob se zvýšeným rizikem).

„Důležité je myslet na dávku karfilzomibu, protože rozvoj toxicity je naprosto nepredikovatelný – u jinak zdravého pacienta může vést vyšší dávka k významným komplikacím a u polymorbidního nikoli,“ zdůraznil L. Pour a dodal, že je rovněž stěžejní poučit nemocného, aby kontaktoval svého ošetřujícího lékaře, dojde-li k těmto nenadálým a nečekaným událostem, jež ukazují na projevy srdečního selhání: k dušnosti během žádné či minimální aktivity, závratím, zmatenosti nebo zhoršenému myšlení, otokům chodidel a nohou, náhlé změně hmotnosti, vysokému TK (≥ 180/110 mm Hg) při opakovaném měření, bolesti na hrudi, únavě, slabosti, nevolnosti, ztrátě chuti k jídlu či ke zvýšené tepové frekvenci.

„Z hlediska bezpečnosti karfilzomibu tedy můžeme shrnout, že se neobjevily žádné nové bezpečnostní signály ani po prodloužené době sledování – nejčastěji se vyskytuje hypertenze, a to zejména při vyšší dávce. Pacienti s kardiovaskulární komorbiditou pak podle mého názoru k podávání tohoto léku kontraindikováni nejsou. Ano, musíme být opatrní, ale to musíme být u všech nemocných,“ uzavřel přednášející.

(red)