Co ukázaly metaanalýzy studií s inhibitory SGLT2?

Podle aktuálních evropských guidelines z roku 2021 se inhibitory SGLT2 (jmenovitě dapagliflozin a empagliflozin) posunuly mezi léky první volby u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) a mají v této indikaci silné doporučení. V případě nemocných s ejekční frakcí levé komory nad 40 %, respektive 50 %, to znamená se srdečním selháním s mírně sníženou, respektive zachovanou ejekční frakcí (HFmrEF a HFpEF), jsou doporučení pro použití inhibitorů SGLT2 slabší. Přetrvávala totiž určitá nejistota ohledně jejich účinku včetně ovlivnění kardiovaskulární mortality u této skupiny pacientů.

Autoři guidelines však při přípravě evropských doporučení neměli ještě k dispozici výsledky dvou rozsáhlých studií DELIVER a EMPEROR-Preserved, které prokázaly, že jak podání dapagliflozinu ve studii DELIVER, tak empagliflozinu ve studii EMPEROR-Preserved vedlo v porovnání s placebem u nemocných s HFmrEF a HFpEF ke snížení kardiovaskulárních (KV) příhod.

Metaanalýza potvrdila KV účinnost gliflozinů

Na letošním kongresu ESC byly navíc prezentovány i výsledky metaanalýzy těchto dvou klinických hodnocení, která byla specifikována a registrována ještě před „odslepením“ studie DELIVER. Primárním cílem této metaanalýzy byla kombinace kardiovaskulární smrti nebo první hospitalizace pro srdeční selhání. Bylo do ní zahrnuto celkem 12 251 nemocných se symptomatickým srdečním selháním s ejekční frakcí vyšší než 40 %, potvrzeným strukturálním onemocněním srdce, zvýšenými hladinami natriuretických peptidů a alespoň intermitentním užíváním kličkových diuretik. Základní charakteristiky obou souborů byly srovnatelné, průměrný věk činil 72 let a necelou polovinu tvořily ženy. Avšak ve dvou aspektech se však obě studie lišily – studie DELIVER umožnila zařadit i osoby s dřívějším HFrEF, u kterých došlo ke zlepšení ejekční frakce nad 40 %, a také osoby bez ohledu na to, zda byly v ambulantní, nebo nemocniční péči.

Konzistentní výsledek ve všech podskupinách

Autoři metaanalýzy prokázali, že inhibitory SGLT2 – dapagliflozin a empagliflozin – vedly ke statisticky signifikantní redukci rizika událostí primárního endpointu, konkrétně o 20 % (HR 0,80; 95% CI, 0,73–0,87; p < 0,001). Důležité přitom je, že tohoto výsledku bylo dosaženo jak poklesem počtu hospitalizací pro srdeční selhání (HR = 0,74; 95% CI, 0,67–0,83), tak i kardiovaskulárních úmrtí (HR = 0,88; 95% CI, 0,77–1,00). Dalším zásadním poznatkem je, že v obou studiích bylo zaznamenáno konzistentní snížení primárního cílového ukazatele v celém rozsahu hodnot ejekční frakce, tedy i u pacientů s hodnotou nad 60 % (HR = 0,81; 95% CI, 0,69–0,96; p = 0,01). Žádná významná heterogenita nebyla pozorována ani v ostatních dvanácti podskupinách, hodnocených podle věku, pohlaví, etnika, BMI, hodnoty natriuretických peptidů, odhadované glomerulární filtrace, třídy srdečního selhání podle klasifikace NYHA, diabetu v anamnéze, fibrilace/flutteru síní v anamnéze, hospitalizace pro srdeční selhání během posledních 12 měsíců, užívání inhibitorů ACE/sartanů/ARNI nebo užívání antagonistů mineralokortikoidních receptorů.

Inhibitory SGLT2 splnily i další cíle

Co se týká sekundárních cílů, dapagliflozin a empagliflozin v této metaanalýze snížily celkový počet urgentních návštěv pohotovosti pro srdeční selhání o 35 %, hospitalizací pro srdeční selhání o 27 % a hospitalizací ze všech příčin o 7 %. Díky inhibitorům SGLT2 došlo ke zlepšení taktéž v několika doménách kvality života vztažené ke zdraví, které byly po osmi měsících hodnoceny pomocí standardizovaného dotazníku Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire. Zaznamenán naopak nebyl žádný významný účinek na mortalitu ze všech příčin, s ohledem na bezpečnost nebyly identifikovány žádné závažné nežádoucí účinky.

Profit potvrzen napříč celým spektrem EF

Povzbudivé výsledky nabídla i další metaanalýza pěti velkých placebem kontrolovaných KV studií s inhibitory SGLT2 u pacientů napříč všemi kategoriemi srdečního selhání, tedy i s HFrEF, která byla prezentována na kongresu ESC. Kromě studií DELIVER a EMPEROR-Preserved do ní byly zařazeny i studie DAPA-HF, EMPEROR-Reduced a SOLOIST-WHF (se sotagliflozinem). I v tomto případě autoři metaanalýzy potvrdili statisticky signifikantní, 23% snížení složeného primárního cíle, tj. kardiovaskulární mortality nebo hospitalizace pro srdeční selhání (HR = 0,77; 95% CI, 0,72–0,82; p < 0,0001). Kromě toho bylo zaznamenáno významné snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání o 28 %, kardiovaskulární mortality o 13 % a dokonce i mortality ze všech příčin o 8 %.

Jak konstatoval M. Vaduganathan při své prezentaci na ESC, výsledky uvedených metaanalýz shrnují všechny potřebné důkazy o gliflozinech a podporují jejich užití jako základní terapie u všech pacientů se srdečním selháním (s výjimkou kontraindikací), bez ohledu na jejich hodnotu ejekční frakce, fenotyp nebo nastavení péče.

Diskuse o přehodnocení významu ejekční frakce

V diskuzi k metaanalýze studií DELIVER a EMPEROR-Preserved pak prof. Dr. med. Frank Ruschitzka z Universität Zürich, Švýcarsko, zdůraznil, že jde o průlomovou práci, která stvrzuje benefit inhibitorů SGLT2 i v případě HFmrEF a HFpEF. Jednoduše to podle něj vystihuje píseň „Signed, Sealed, Delivered“ z repertoáru Stevieho Wondera. Fakt, že dapagliflozin a empagliflozin byly vysoce efektivní s ohledem na redukci rizika KV smrti nebo hospitalizace pro srdeční selhání v celém rozsahu ejekční frakce, to znamená i u jedinců s hodnotou nad 60 %, označil diskutující za námět k sepsání labutí písně pro ejekční frakci. „Pravděpodobně bychom měli přestat dichotomizovat srdeční selhání nějakým prahem, který je velmi nepřesný, a místo toho bychom se měli zaměřit na celého pacienta,“ naznačil F. Ruschitzka s tím, že patrně velmi brzy bude nutné aktualizovat guidelines ESC pro farmakoterapii chronického srdečního selhání. Kromě jiného by se mělo zvážit, zda inhibitorům SGLT2 neudělit doporučení IA také u HFmrEF a HFpEF, neboť snižují riziko hospitalizace. Klíčová je podle něj potřeba hlubší fenotypizace srdečního selhání, které nepředstavuje jednu diagnózu, ale je to syndrom vyžadující personalizovanou léčbu. „Kardiologie je vlastně invazivní fyziologie, proto se musíme naučit chápat patofyziologické mechanismy. Pravda tkví v kardio–renální interakci, přičemž víme, že glifloziny byly navrženy tak, aby fungovaly v proximálním tubulu, což je pro kardiologa takříkajíc prvotřídní nemovitost. Zvykněme si na to, pochopme tubulární resorpci a zbavme se naší posedlosti ejekční frakcí,“ dodal F. Ruschitzka.

(red)