Jaké jsou možnosti antagonizace antitrombotické léčby?

Prevence tromboembolických příhod je jednou z nejdůležitějších složek komplexní léčby pacientů s kardiovaskulárními onemocněními. Její součástí je často i podávání antitrombotických léků. Tyto přípravky prokázaly snížení recidiv ischemických příhod u pacientů s koronární, cerebrovaskulární či periferní aterosklerózou, fibrilací síní a žilní tromboembolií. Při jejich užívání, ale i s příchodem moderních přípravků stále přetrvává riziko krvácivých komplikací, které mohou být až život ohrožující. Proto byly vypracovány postupy rychlého odvrácení účinku těchto léků u pacientů s aktivním krvácením nebo bezprostředně hrozícím krvácením z důvodu chirurgických nebo jiných invazivních zákroků.

Ve stručnosti lze postupy potlačení účinku antitrombotických léků rozdělit na použití specifických, či nespecifických antidot. Pro specifické odvrácení účinku antikoagulačních léků lze podat idarucizumab pacientům léčeným dabigatranem, andexanet alfa pacientům léčeným inhibitory faktoru Xa, popřípadě vitamin K při léčbě antagonisty vitaminu K (warfarin). U pacientů léčených tikagrelorem lze pak dosáhnout potlačení jeho antitrombotického účinku podáním bentracimabu.

K nespecifickému odvrácení antikoagulačního účinku lze také využít koncentráty protrombinového komplexu nebo čerstvě zmrazenou plazmu u pacientů léčených antagonistou vitaminu K (VKA) a DOAC, u pacientů léčených DOAC nebo LMWH je možné podat i ciraparantag (širokopásmové reverzní antidotum). Pro nespecifickou obnovu funkce trombocytů lze zvážit desmopresin, popřípadě transfúzi trombocytů (s nejistým přínosem).

Uvedené přípravky pro specifické odvrácení antitrombotického účinku ale nejsou hemostatika a jejich podání musí být součástí multimodálního přístupu, zahrnujícího také suplementaci trombocytů a koagulačních faktorů.

Odvrácení účinku protidestičkových léků

K odvrácení účinku tikagreloru lze použít fragment neutralizační rekombinantní protilátky, bentracimab, který se váže na volný tikagrelor a jeho aktivní metabolit se 100× větší afinitou, než má tikagrelor k receptoru P2Y₁₂. K odvrácení účinku dochází během 5 minut a tento efekt přetrvává při nejvyšších dávkách bentracimabu 16–24 hodin. Studie fáze III REVERSE-IT prokázala okamžité a přetrvávající odvrácení inhibice funkce trombocytů navozené tikagrelorem do 5–10 minut a dosažení dobré nebo výborné hemostázy do 24 hodin u 90 % pacientů. U 5,3 % pacientů došlo k trombotické příhodě, u žádné z nich však nebyla popsána souvislost s bentracimabem.

Transfuzi trombocytů lze použít k odvrácení účinku ASA a ve vyšších dávkách také klopidogrelu a prasugrelu. Nutné je ale její použití až za 2 hodiny po podání ASA, 4–5 hodin po podání ASA v enterosolventní formě a za 4 hodiny po poslední dávce klopidogrelu či prasugrelu, tedy v době, kdy již není v cirkulaci terapeutická koncentrace aktivní formy léku. Důkazy o účinku transfuze trombocytů jsou ale sporé. Jedna randomizovaná studie provedená v jediném centru ukázala snížení pooperačního krvácení a mortality po podání transfuze trombocytů pacientům léčeným ASA, podstupujícím kraniotomii pro krvácení do bazálních ganglií. Multicentrická studie PATCH však přínos transfuze trombocytů u pacientů s intrakraniálním krvácením, léčených protidestičkovým lékem (v 80 % ASA), neprokázala.

U pacientů s aktivním krvácením (intrakraniálním) nebo s velkým chirurgickým zákrokem, kteří jsou léčeni protidestičkovými přípravky, je také možné využít desmopresin, ovšem důkazy o jeho využití v této indikaci jsou nejednoznačné a pocházejí z relativně malých studií nízké kvality. 

Odvrácení účinku antikoagulačních léků

K odvrácení účinku VKA je možné použít koncentráty protrombinového komplexu (PCC) a aktivované PCC (aPCC), které dokážou normalizovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) během několika minut. Preferován je čtyřfaktorový PCC (kromě faktorů II, IX, X obsahuje také faktor VII). Předávkování ale může navodit protrombogenní stav a zvýšit riziko žilní i arteriální trombózy.

Pokud není k dispozici PCC, lze zvážit podání čerstvě zmrazené plazmy (FFP). Je ale spojeno s rizikem akutního poškození plic, přetížení cirkulace a alergické reakce.

Účinek VKA (warfarinu) odvrací i podání vitaminu K. Rychlejší a predikovatelnější účinek zajišťuje jeho i. v. podání. Lze se řídit podle INR a dávku po 12 hodinách zopakovat. Nástup jeho účinku je ale delší, podává se proto v kombinaci PCC nebo FFP. Vitamin K není spojen s rizikem trombózy, posoudit je ale třeba riziko anafylaxe.

Účinek dabigatranu – přímého inhibitoru trombinu – specificky odvrací humanizovaná monoklonální protilátka idarucizumab, která se váže na volný i navázaný dabigatran s 350× vyšší afinitou, než je afinita dabigatranu k trombinu. Ve studii fáze III RE-VERSE AD u pacientů s nekontrolovaným krvácením do gastrointestinálního traktu nebo CNS nebo podstupujících akutní operaci odvrátil idarucizumab rychle účinek dabigatranu. Ve skupině s krvácením došlo k jeho zástavě průměrně za 2,5 hodiny. Operace byla provedena v průměru za 1,6 hodiny a chirurgové hodnotili krvácení jako normální u 93,4 % operovaných. Po 90 dnech došlo k trombóze u 6,3 % pacientů s krvácením a 7,4 % pacientů s operací. Šlo však o vysoce rizikovou populaci.

Specifickým přípravkem pro odvrácení účinku přímých i nepřímých inhibitorů faktoru Xa je andexanet alfa. Jde o rekombinantní modifikovaný protein lidského faktoru Xa, který je enzymaticky neaktivní, ale váže se s vysokou afinitou na apixaban, rivaroxaban, edoxaban, nefrakcionovaný a nízkomolekulární heparin a fondaparinux. Navozuje sekvestraci inhibitorů faktoru Xa v cirkulaci a rychle normalizuje hemostázu. Ve studii fáze IIIB/IV ANNEXA-4 dosáhlo s tímto lékem dobré nebo výborné hemostázy do 12 hodin po skončení infúze 82 % pacientů. Výskyt trombotických příhod ale činil 10 % včetně 4 % ischemických cévních mozkových příhod a 4 % případů hluboké žilní trombózy. Andexanet alfa by se neměl podávat pacientům, kteří potřebují urgentní heparinizaci (například kardiopulmonální bypass během operace), protože odvrací i účinek heparinu.

PCC a aPCC představují možnosti 2. linie léčby, když nejsou k dispozici přípravky pro specifické odvrácení účinku DOAC. I když jsou docela často používány, jejich klinický přínos je u pacientů léčených DOAC s významným krvácením nejistý a není dostatečně zhodnocen v klinických studiích s kvalitním designem.

Ve fázi vývoje je ciraparantag –malá, syntetická, ve vodě rozpustná molekula, která se váže na hepariny a DOAC (inhibitory faktoru Xa i přímé inhibitory trombinu). Bylo prokázáno, že tvoří komplex s velkými molekulami, jako je nefrakcionovaný heparin a LMWH, stejně jako s menšími molekulami, jako je fondaparinux, apixaban, edoxaban, rivaroxaban a dabigatran. Jde tedy o potenciální univerzální antidotum pro několik různých tříd antikoagulačních léčiv. Ciraparantag nemá prokoagulační účinek.

Eliminace léku z cirkulace

Další možností zrušení antitrombotického účinku podávaných léků je jejich eliminace z krve. Hemoadsorpce spočívá v průtoku krve pacienta přes adsorpční materiál, který z krve odstraní konkrétní molekuly. Lze ji využít u pacientů léčených antitrombotiky, kteří potřebují naléhavou operaci s významným rizikem krvácivých komplikací. Odstranění léku lze dosáhnout začleněním adsorpčního zařízení do jakéhokoli mimotělního hemoperfuzního okruhu, jako je kardiopulmonální bypass, mimotělní membránová oxygenace, kontinuální renální substituční terapie/kontinuální venovenózní hemofiltrace nebo jednoduchá hemoperfúze.

Monitorování odvrácení účinku antitrombotik

Pro zhodnocení účinku protidestičkové léčby lze použít testy pro stanovení funkce trombocytů. Dosažení odvrácení účinku VKA je možné hodnotit pomocí INR. Rutinní monitorování terapeutického efektu DOAC není standardem péče, existuje ale řada laboratorních testů ke zhodnocení míry antikoagulačního účinku. Mezi běžně dostupné nespecifické testy patří aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a protrombinový čas (PT). aPTT lze použít u dabigatranu a PT u rivaroxabanu a edoxabanu, nižší senzitivitu má u apixabanu. Specifičtější koagulační testy pro stanovení aktivity DOAC zahrnují trombinový čas (TT), dilutovaný trombinový čas (dTT), ekarinový čas (ECT) u dabigatranu a chromogenní stanovení anti-Xa u rivaroxabanu, apixabanu a edoxabanu.

Po podání specifického přípravku na odvrácení účinku DOAC je důležité během několika minut zopakovat všechny koagulační testy, a monitorovat tak efekt odvrácení antikoagulačního účinku. Jako hraniční hodnoty pro odvrácení účinku byly navrženy koncentrace DOAC < 30 ng/ml (dolní hranice detekce u některých stanovení) nebo < 50 ng/ml.

Obnovení antitrombotické léčby závisí z hlediska načasování i indikace na individuálním riziku trombózy a krvácení u daného jedince. Obecně je vhodné podat antitrombotickou léčbu v nejnižší účinné dávce všem pacientům s jasnou indikací dle doporučení pro klinickou praxi, pokud tomu nebrání riziko krvácení.

Potřeba dalšího výzkumu a jeho limitace

První studie s odvrácením antitrombotických účinků medikace u pacientů s aktivním krvácením/urgentním invazivním zákrokem naznačují slibné výsledky popsaných postupů, avšak skutečný klinický efekt třeba ještě doložit. Přínos eliminace antitrombotického účinku je nutné vždy porovnat s rizikem vzniku trombózy. Absence takových důkazů odráží problematické provedení klinických studií u pacientů v naléhavých stavech, a to z hlediska praktického, finančního i etického. Potřeba odvrácení antitrombotických účinků bude v budoucnosti jistě stoupat, a proto je potřebná nejen dostatečná a včasná dostupnost postupů pro jeho dosažení, ale také větší klinické studie, které by přínos jednotlivých postupů zhodnotily a porovnaly. Ne náhodou se říká, že antidota antikoagulační léčby jsou jako airbag. Většinou ho nepotřebujeme, ale když na to přijde, jsme rádi, když ho v autě máme.