Dabrafenib a trametinib mění pravidla hry u melanomu stadia III

Cílený lék dabrafenib (DAB) patří do skupiny inhibitorů BRAF blokujících aktivitu mutovaného BRAF proteinu. Trametinib (TRAM) je pak inhibitorem proteinu MEK (mitogen-activated protein kinase), který je součástí stejné buněčné signální dráhy. Kombinace DAB/TRAM patří v současné době ke standardní adjuvantní léčbě nemocných s resekovaným maligním melanomem ve stadiu III s mutací BRAF-V600, protože zvyšuje přežití bez relapsu a vzdálených metastáz. To potvrdila již po 12 měsících studie COMBI-AD, která hodnotila přežití bez diagnózy při podávání kombinace DAB/TRAM ve srovnání s placebem. Již dříve publikované průběžné analýzy prokázaly účinnost této kombinace a na základě dosažených výsledků bylo její použití v klinické praxi schváleno.

Dlouhá cesta k přesvědčivým důkazům

Předem specifikovaná průběžná analýza studie COMBI-AD zaznamenala u kombinace DAB/TRAM celkové přežití po 3 letech 86 % ve srovnání se 77 % v případě placeba (HR pro úmrtí 0,57; 95% CI, 0,42–0,79; p = 0,0006). Rozdíl mezi skupinami však po interim analýze nepřekročil předem stanovenou mezní hodnotu (p = 0,000019), a proto bylo nutné ve studii dále pokračovat. V červnu 2024 byly v New England Journal of Medicine zveřejněny výsledky dlouhodobého sledování trvajícího více než 8 let.

Celkem 870 účastníků studie po resekci melanomu stadia III a s mutací BRAF-V600 bylo randomizováno v poměru 1 : 1. Pacientům v počtu 438 byla podávána kombinace DAB 150 mg 2× denně a TRAM 2 mg denně nebo dvě odpovídající dávky placeba (432 nemocných). Terapie probíhala po dobu 12 měsíců nebo do výskytu relapsu onemocnění, nepřijatelných toxických účinků, odvolání souhlasu s účastí ve studii nebo do úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Pacienti byli sledováni do výskytu prvního relapsu, poté se hodnotilo jejich přežití. Primárním cílem studie bylo přežití bez relapsu, sekundárními cíli celkové přežití, specifické přežití a přežití bez vzdálených metastáz. Důležitým aspektem studie byla také dlouhodobá bezpečnost léčby.

Konečná analýza celkového přežití byla provedena poté, co byly výsledky pro přežití bez relapsu (primární cíl), hodnocené Kaplanovou-Meierovou metodou, shledány statisticky významnými. Studie měla být ukončena a závěrečná analýza celkového přežití (sekundární cíl) provedena v případě úmrtí 260 pacientů nebo k datu ukončení studie (31. července 2023), podle toho, co nastane dříve. Počet událostí byl snížen z původně plánovaného počtu 597 na 260, protože míra úmrtí byla pomalejší, než se očekávalo. Při 260 příhodách měla analýza dostatečnou statistickou sílu (přibližně 80 %) pro zjištění poměru rizika úmrtí 0,70. Medián doby sledování činil 8,33 roku pro DAB/TRAM a 6,87 roku pro placebo.

Celkové přežití a specifické přežití

Během studie zemřelo 125 pacientů (29 %) ve skupině s kombinovanou terapií a 136 pacientů (31 %) ve skupině s placebem. Odhadované celkové přežití po 8 letech bylo 71 % u nemocných léčených DAB/TRAM oproti 65 % u skupiny s placebem (HR pro úmrtí 0,80; 95% CI 0,62–1,01; p = 0,06). Z důvodu melanomu zemřelo 99 pacientů (23 %) ve skupině s kombinovanou terapií a 111 nemocných (26 %) ve skupině s placebem (HR úmrtí na melanom 0,78; 95% CI 0,59–1,02). Největší přínos kombinace DAB/TRAM se jevil u pacientů s melanomem s mutací BRAF-V600E, u pacientů s primární nádorovou ulcerací a u pacientů s makrometastázami.

Přežití bez relapsu a přežití bez metastáz

K recidivě onemocnění po ukončení studie došlo u 193 pacientů (44 %) s kombinací DAB/TRAM a u 263 pacientů (61 %) ve skupině s placebem. Medián přežití bez relapsu byl 93,1 měsíce (95% CI, 47,9 až nedosaženo) u DAB/TRAM a 16,6 měsíce (95% CI, 12,7–22,1) u placeba. Kombinovaná terapie měla podobný přínos pro přežití bez relapsu u mutací BRAF-V600E i BRAF-V600K. K relapsu se vzdálenými metastázami došlo u 124 pacientů (28 %) ve skupině DAB/TRAM a u 159 pacientů (37 %) ve skupině s placebem. Odhadované přežití bez relapsu po 10 letech bylo 48 % u DAB/TRAM a 32 % u placeba. Odhadované přežití bez vzdálených metastáz po 10 letech dosahovalo 63 %, respektive 48 %. V souladu s protokolem byly získány údaje pouze pro první recidivu onemocnění, ať už lokální nebo vzdálenou.

Následné protinádorové terapie

Po recidivě nemoci 182 účastníků studie (42 %) ze skupiny DAB/TRAM a 246 (57 %) ze skupiny s placebem dostávalo další protinádorovou léčbu, která mohla zahrnovat systémovou farmakoterapii, radioterapii i chirurgický zákrok. Nejčastěji používanými přípravky byly inhibitory BRAF a MEK a imunoterapie, přičemž imunoterapie ve skupině DAB/TRAM vykázala delší medián celkového přežití než u placebové skupiny.

Bezpečnost

Nežádoucí příhody byly hlášeny u 422 pacientů (97 %) ve skupině DAB/TRAM a u 381 pacientů (88 %) ve skupině s placebem. Závažné příhody byly hlášeny u 178 (41 %) respektive u 58 (13 %) pacientů. Během sledování po více než 12 měsících od podání první dávky DAB/TRAM nebyly pozorovány žádné nové nežádoucí příhody ohrožující bezpečnost léčby. Nemocní ze skupiny DAB/TRAM měli vyšší incidenci primárního nebo sekundárního karcinomu než skupina s placebem (3,98 vs. 2,61 příhod/100 pacientoroků). Nejčastěji šlo o kožní karcinomy, včetně bazaliomu, nového primárního maligního melanomu a spinocelulárního karcinomu. Nově vzniklé nádorové onemocnění nevedlo k úmrtí u žádného pacienta ze skupiny DAB/TRAM, zemřel jeden pacient z placebové skupiny. U většiny pacientů došlo k ústupu tohoto onemocnění (73 %, respektive 86 %).

Adjuvantní léčba DAB/TRAM v průběhu času

Po více než 8 letech sledování ve studii COMBI-AD byla 12měsíční adjuvantní léčba DAB/TRAM spojena s lepším přežitím bez relapsu i přežitím bez vzdálených metastáz, což bylo prokázáno i v jiných analýzách. Dlouhodobé sledování bylo prováděno také v případě imunoterapie. V klinické studii KEYNOTE-054 vedla 12 měsíců adjuvantní terapie s pembrolizumabem v délce 15 měsíců k významně lepšímu přežití bez relapsu a přežití bez vzdálených metastáz ve srovnání s placebem. Tyto přínosy trvaly i po 5 letech, nicméně nebyl zaznamenán žádný přínos v celkovém přežití. Podávání adjuvantního ipilimumabu ve srovnání s placebem ukázalo přínos v celkovém 7letém přežití, léčba ale byla zatížena vysokým výskytem nežádoucích účinků a zhoršenou kvalitou života.

Téměř desetileté klinické sledování potvrdilo, že adjuvantní léčba kombinací DAB/TRAM významně zlepšuje přežití bez relapsu a přežití bez vzdálených metastáz u pacientů s resekcí melanomu stadia III s mutací BRAF-V600. Přestože celkové přežití nebylo statisticky významné, data naznačují, že kombinace těchto léků může přinést klinický prospěch zejména u pacientů s mutací BRAF-V600E, a podporují podávání kombinace DAB/TRAM jako standardní adjuvantní terapie u pacientů s melanomem stadia III s mutací BRAF-V600 po chirurgické resekci.

(red)