Antikoagulační léčba ve specifických klinických situacích

„Mrzí mne, že jsem se nemohl dostavit na letošní kongres osobně, ovšem kombinace jarních prázdnin a koronavirové situace si nevybírá, a tak Vás zdravím alespoň digitálně, o to srdečněji,“ říká J. Orság z obrazovky a přistupuje ke svému sdělení: „Hned se budu věnovat použití moderních antikoagulancií ve specifických situacích, jen bych ctěným kolegům připomenul, že přímá perorální antikoagulancia již byla schválena k použití v první linii léčby nyní také pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s fibrilací síní, u nichž jsme dlouho museli primárně používat warfarin. Od přelomu roku tedy již můžeme za určitých, poměrně snadno splnitelných, předpokladů použít v primární prevenci právě tyto léky bez předléčení antagonistou vitaminu K.“ Oněmi předpoklady je přítomnost jednoho nebo více z následujících rizikových faktorů u pacienta: věk ≥ 75 let, hypertenze, diabetes mellitus, symptomatické srdeční selhání (třídy NYHA ≥ II).

Specifika ledvin

I v další části své přednášky se J. Orság při komentování některých specifických situací, s nimiž se lékaři ve svých ambulancích setkávají, věnuje především léčbě přímými perorálními antikoagulancii (DOACs). „Všichni víme, že prakticky všechna přímá perorální antikoagulancia se nějakým způsobem vylučují ledvinami, nejvíce dabigatran – až z 80 %, nejméně apixaban – z 27 %. Je tedy jasné, že musíme o renální funkci pacienta před podáním těchto léčiv co možná nejvíce vědět. O něco málo složitější oproti používání warfarinu je to, že ve většině studií s těmito léky byla renální funkce určována podle pro nás nefrology zastaralého Cockcroftova-Gaultova vzorce, zatímco pokud se stanoví renální funkce dle kreatininu, tak vyjde v podobě dané rovnicí CKD-EPI. Zmiňuji to proto, že zejména v případě hraničních hodnot zde mohou existovat poměrně dosti velké rozdíly, takže za těchto okolností doporučuji přeci jen spočítat i tu rovnici podle Cockcrofta a Gaulta, byť její výsledek obecně ledvinnou funkci oproti realitě mírně nadhodnocuje. Každopádně nám ale pomůže zhodnotit, zda u daného pacienta vůbec může být přímé perorální antikoagulans použito.“ Ostatně před zahájením léčby pomocí DOACs je nutné funkce ledvin u nemocného zhodnotit vždy (Steffel J et al., Eur Heart J 2018). Naneštěstí pro nejkritičtější pacienty trpící závažnou poruchu renálních funkcí nebo u dialyzovaných osob dosud DOACs doporučena nejsou. U ostatních nemocných se s určitými omezeními použít dají, u zástupců s dominantním vylučováním ledvinami se logicky musí přikročit k výraznější úpravě dávky – dabigatran je například kontraindikován při hodnotě glomerulární filtrace pod 0,5 ml/s, zatímco u apixabanu je možné dodržovat dávkovací schéma standardně i u jedinců s renální insuficiencí – bezpečnostní polštář je u něj dostatečný (při použití s opatrností v souladu s SPC léku), jak uvádí J. Orság. Zmiňuje také vhodné intervaly pro sledování ledvinné funkce během této léčby – při akutních změnách zdravotního stavu ad hoc, při fyziologické funkci ledvin dostačuje 1× ročně, u starších fragilních pacientů každých 6 měsíců (i při normální renální funkci) a u nemocných s clearance kreatininu (ClCr) ≤ 60 ml/min dle výpočtu ze vzorce: hodnota glomerulární filtrace v ml/min dělená 10 měsíci (Steffel J et al., Eur Heart J 2018).

Specificky vysoká či nízká hmotnost nemocného

„Obézních osob v populaci právě neubývá a bude jich s velkou pravděpodobností přibývat i v našich ambulancích, na tom pandemie k lepšímu rozhodně nic nezměnila,“ říká dále J. Orság a s odkazem na data (Pomp E et al., Br J Haematol 2007) uvádí tuto problematiku do souvislostí: „Jedinci s body mass indexem nad 30 kg/m² mají oproti kontrolám s normálním BMI – tedy v úrovni 22–25 kg/m² – dvakrát až třikrát vyšší riziko žilního tromboembolismu, ať již z důvodu žilní stázy, působícího zánětu, hypofibrinolýzy, endoteliální dysfunkce či vyšší aktivity prokoagulačních faktorů.“ A klade si řečnickou otázku: „Jak tedy přistupovat k antikoagulační léčbě obézních pacientů? Zvlášť když si uvědomíme, že údaje z klinických hodnocení třetí fáze s těmito léky nejsou doposud příliš relevantní, vzhledem k nízkému zastoupení těchto subjektů v nich.“ Ve studii AMPLIFY byl podíl obézních osob (nad 100 kg tělesné hmotnosti) 19,4 %, ve studii HOKUSAI 15,4 %, v klinickém hodnocení EINSTEIN, zaměřeném na hlubokou žilní trombózu/plicní embolii, činil 28,2 % a ve studii RECOVER (I/II) 16,3 % (Wang TF et al., Blood 2020). V odpovědi na svou otázku přednášející uvádí, že nejnovější doporučení (Martin KA et al., J Thromb Haemost 2021) v tomto ohledu zmiňují léčbu hluboké žilní trombózy (VTE) u obézních osob pomocí rivaroxabanu a apixabanu ve standardních dávkách bez adjustace (či warfarinem dle mezinárodního normalizovaného poměru – INR nebo nízkomolekulárním heparinem – LMWH dle hmotnosti, popřípadě fondaparinuxem), avšak pro nedostatečný benefit nedoporučují pravidelně stanovovat maximální či prahové koncentrace DOACs. Nicméně apixaban se ve studii AMPLIFY (Agnelli G et al., N Engl J Med 2013) se ukázal i u obézních osob být lepším než warfarin/enoxaparin, co se týká bezpečnosti i účinnosti. I souhrnné metaanalýzy DOACs vyzněly pro tato léčiva oproti warfarinu lépe (Van Es N et al., Blood 2014).

J. Orság poté obrací list: „Na druhé straně však antikoagulancii léčíme i pacienty s nízkou tělesnou hmotností, tedy pod 60 kg, přičemž apixabanová data o účinnosti od 1 085 takových subjektů vykazují dostatečnou míru konzistence a bylo u nich oproti warfarinu zaznamenáno i významně méně závažných krvácivých komplikací, a to o 45 %.“ Přičemž neopomíná doplnit zdroj těchto údajů: Hohnloser SH et al., Circulation 2019.

Dávkování 1× denně, nebo 2× denně?

J. Orság neúnavně pokračuje v digitální přednášce z centra Hané: „Poměrně hodně se hovoří o tom, zda je u antikoagulancií lepší dávkování jedenkrát denně, nebo dvakrát za den. Jistě, pro podání jediné dávky léku denně hovoří lepší compliance pacientů, neboť na druhou – večerní – dávku méně zapomínají, a s tímto argumentem asi nelze než souhlasit. Nicméně existuje i argument pro dávkování dvakrát denně, který vychází z farmakologie, díky níž víme, že u takového podávání je účinná koncentrace léčiva v organismu ustálenější a její výkyvy nejsou tak silné. A také – což si možná málo uvědomujeme – že v případě jednotlivého vynechání jedenkrát denně podávaného léku pacientem poklesne hladina účinné látky výrazněji, než když pacient jedenkrát vynechá dvakrát denně podávaný lék. Jednou denně podávané léky by se tedy měly předepisovat hlavně osobám s velmi dobrou compliance.“ Koneckonců o této problematice publikovali Vrijens B a Heibuchel H (v Europace 2015).

„Samozřejmě přímá perorální antikoagulancia nejsou žádné všespásné léky a mají doposud své limitace,“ zmiňuje v závěru svého sdělení J. Orság a uvádí například jaterní selhání kategorie C dle Childovy-Pughovy klasifikace, u nějž jsou (podobně jako u dialyzovaných) DOACs kontraindikována. „Dále musíme zmínit gravidní pacientky, pro něž doposud s těmito léky není k dispozici dostatek dat. A potom určité poruchy hematologické, uvádí se anemie s Hb pod 90 g/l a trombocytopenie, u níž je však možné na základě individualizovaného a multioborového posouzení tato antikoagulancia použít.“ A s uvedením příslušného zdroje (Steffel J et al., Europace 2021) se J. Orság s kolegy v Praze-Dejvicích z Olomouce přes mikrofon loučí.

(red)