Kombinovaná antitrombotická léčba ve světle studií

Přibližně 30 % pacientů s fibrilací síní trpí chronickou ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a z nich cca 15 % vyžaduje revaskularizaci myokardu, a u 5–8 % nemocných po perkutánní koronární intervenci (PCI) se pak objevuje konkomitantní fibrilace síní, vyžadující chronickou antikoagulaci (Saito N et al., J Cardiol 2018). Riziko krvácení či ischemické příhody sice lze u nemocných predikovat pomocí nejrůznějších skórovacích systémů, jak však zmiňuje přednášející, u osob s kombinovanou antitrombotickou terapií (například právě s fibrilací síní a současně po PCI), se daří tato rizika spolehlivě kvantifikovat jen v omezené míře. „V těchto případech jsme víceméně odkázáni na naše klinické zkušenosti a vnímání individuálního stavu každého konkrétního pacienta,“ říká M. Hozman. I při použití skórovacích systémů rizika je dle jeho slov nutno přihlížet k dalším aspektům, které jej ovlivňují – riziko ischemie může zvyšovat přítomnost srdečního selhání, diabetu, recentní infarkt myokardu, nikotinismus, ale i PCI žilního štěpu, stent pod 3 mm nebo implantace stentu s paklitaxelem, naopak riziko krvácení může být zvýšeno předchozími hemoragiemi, renální či hepatální insuficiencí, anemií, leukocytózou či rizikovou medikací.

Studie ACTIVE W

„Nebylo by vhodnější u osob s fibrilací síní ponechat duální antitrombotickou terapii (DAPT) a vysadit na 12 měsíců warfarin?“ ptá se řečnickou otázkou M. Hozman. Tuto otázku se snažila zodpovědět studie autorů Connolly S et al. (Lancet 2006), do níž bylo zařazeno 6 706 pacientů s fibrilací síní a PCI (ve větvi s klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou a ve druhém rameni s warfarinem) s průměrným ročním skóre CHA₂DS₂-VASc v hodnotě 4. Primárním endpointem byl výskyt ischemických iktů, a i kvůli jejich vysoké incidenci u osob léčených DAPT (u nichž nicméně existovalo i vyšší riziko méně závažných krvácivých komplikací) byla studie předčasně ukončena. „Dobře, a nechránil by tyto pacienty více warfarin než DAPT?“ ptá se dál zvídavě M. Hozman a sám si odpovídá: „Této problematice se věnovala již před nějakým časem analýza 1 653 pacientů po PCI, která hodnotila jejich riziko, byli-li rozděleni do tří skupin – a sice léčené samotnou kyselinou acetylsalicylovou, kyselinou acetylsalicylovou s warfarinem a duální léčbou kyselinou acetylsalicylovou s tiklodipinem. Autoři Leon M et al. v časopisu New England Journal of Medicine roku 1998 publikovali signifikantní snížení výskytu angiograficky potvrzené trombózy i rekurence infarktu myokardu rizika právě ve skupině s DAPT.“ U těchto pacientů je tedy třeba používat kombinovanou antitrombotickou léčbu. Přitom vývoj odborných názorů i doporučení je v této oblasti poměrně dynamický – zhruba každé 2 roky dochází v guidelines ke korekci přístupu a v posledním desetiletí nastává trend zkracování podávání antitrombotické trojkombinace s nastupující převahou právě duální léčby. Ostatně u triple terapie již Hansen ML et al. (Arch Int Med 2010) po analýze dánského registru (n = 118 606) hlásili 3,7× vyšší riziko fatálních/nefatálních krvácení než u monoterapie warfarinem.

Optimalizace optimální terapie

Hledáním optimálního antitrombotického terapeutického režimu se zabývalo i 5 randomizovaných bezpečnostních studií s warfarinem či přímými orálními antikoagulancii (NOAC), a sice WOEST, PIONEER AF, REDUAL-PCI, ENTRUST-AF PCI a velkoryse čtyřfaktoriálně designovaná studie AUGUSTUS (Lopes RD et al., N Engl J Med 2019), které konstatovaly vyšší bezpečnost testovaných režimů vůči porovnávací léčbě. „Studie prokazující superioritu efektu, a tedy výskyt ischemických příhod, se asi hned tak nedočkáme, k tomu by bylo třeba provést klinická hodnocení s nejméně 40 000 subjekty. V této věci jsme – a asi i poměrně dlouho budeme – odkázáni na data z metaanalýz a subanalýz,“ říká s povzdechem M. Hozman. Nicméně alespoň data z těchto zdrojů jsou k dispozici a například metaanalýza autorů Venkatesh Ravi V et al. (Am J Cardiol 2020) z 9 studií (zahrnujících i výše uvedených 5 randomizovaných) neshledala u 13 437 subjektů rozdíl, co se týká mortality osob léčených DAPT vs. trojkombinační antitrombotickou léčbou, avšak zjistila již signifikantní rozdíl ve výskytu velkých krvácení (ve prospěch DAPT) a s rezervou danou metodologií studií i určitý numerický trend, co se týká výskytu trombóz ve stentu (častější u trojkombinace). „Trojkombinační antitrombotickou léčbu nemůžeme úplně ignorovat ani eliminovat – naopak, je třeba dále zvažovat a zkoumat, po jakou dobu by měla optimálně trvat,“ posouvá se ve svém sdělení dále M. Hozman a prezentuje údaje srovnávající 6měsíční a 6týdenní podávání této terapie v nezaslepené, randomizované studii ISTAR-TRIPLE (Fiedler KA et al., J Am Coll Cardiol 2015). Pacientům zde byl v jednom rameni podáván klopidogrel s kyselinou acetylsalicylovou a inhibitorem vitaminu K (VKA) po dobu 6 měsíců a ve druhé skupině stejná léčba po 6 týdnů (a poté po zbytek sledovaných 6 měsíců DAPT s kyselinou acetylsalicylovou a warfarinem). Šlo o velmi dobře designovanou studii, co se týká porovnatelnosti pacientských skupin, dokumentace klinické prezentace ICHS a také ischemického rizika i použitých stentů (i vaskularizovaných povodí), a její výsledky po devítiměsíčním sledování subjektů je možné interpretovat tak, že přidání dalšího antiagregancia k DAPT nepřináší žádný zásadní terapeutický efekt. Ke stejným závěrům dochází i metaanalýza studie AUGUSTUS (Alexander JH et al., Circulation 2020), porovnávající 2 období kombinované léčby (první měsíc a 31.–180. den). Při přidání kyseliny acetylsalicylové k DAPT se v prvním měsíci této léčby (podobně jako v následujícím období) prokázalo zvýšení výskytu krvácení a snížení rizika vzniku ischemických příhod (které se však mezi 31.–180. dnem již nezjistilo).

Akutní koronární syndrom a kombinace

M. Hozman dále obrací pozornost sledujících odborníků k další zajímavé subanalýze. „I klinická prezentace ischemické choroby srdeční by mohla ovlivňovat následnou antitrombotickou léčbu a v této souvislosti je přínosná subanalýza studie AUGUSTUS – je cenná v tom, že zahrnula i pacienty s akutním koronárním syndromem a mezi nimi i ty, kteří byli léčeni konzervativně,“ říká. Po 6měsíčním sledování se u osob s konzervativní léčbou prokázal méně častý výskyt krvácení než u těch s PCI (i elektivní PCI), jenž byl ještě snížen při podávání NOAC apixabanu oproti warfarinu (HR = 0,44), a naopak zvýšen (až 2×) ve skupině s kyselinou acetylsalicylovou (vs. placebo). Krvácivé komplikace byly 2–4× častější u režimu VKA + kyselina acetylsalicylová + inhibitor P2Y12, než tomu bylo při podávání apixabanu + placebo + inhibitor P2Y12 (Windecker S et al., Circulation 2019). Nezajímavý jistě není ani výsledek analýzy sekundárních (účinnostních) kompozitních endpointů (smrt nebo hospitalizace / smrt nebo ischemická příhoda – iktus, infarkt myokardu, trombóza stentu, urgentní revaskularizace). V prvním z nich došlo u apixabanu ke snížení napříč všemi sledovanými skupinami, včetně výrazného snížení u nemocných, jejichž obtíže byly řešeny konzervativně (což se také promítlo do aktualizace v nových guidelines Evropské kardiologické společnosti – ESC). V druhém z endpointů se v této analýze nicméně nepotvrdilo paradigma hovořící o tom, že by měl přídavek kyseliny acetylsalicylové u pacientů absolvujících PCI zvyšovat riziko ischemie či výskyt infarktu myokardu. Zde hrozily po PCI (a ještě více po elektivní PCI) oproti konzervativní léčbě ischemické komplikace méně. Zdá se tedy, že pacienti s elektivní indikací PCI by mohli z přídavku kyseliny acetylsalicylové i profitovat.

„Co se týče potentních inhibitorů P2Y12 – jako je tikagrelor či prasugrel – ty do velkých randomizovaných studií zapojeny příliš často nebyly,“ podotýká přednášející a zmiňuje dvě menší studie, které je hodnotily šířeji (retrospektivní studii autorů Verlinden NJ et al., J Cardiovasc Pharmacol Ther 2017 a prospektivní studii řešitelského kolektivu Sarafoff N et al., J Am Coll Cardiol 2013) a které ukazují, že riziko krvácení je u nich oproti klopidogrelu přibližně 3,5× (respektive 4,5×) vyšší. Vyšší míru krvácení (signifikantního i menšího klinicky relevantního) vykazují potentní inhibitory P2Y12 i v metaanalýze autorů Casula M et al. (Am J Cardiovasc Drugs 2020), ne však vyšší míru kardiovaskulárních nežádoucích účinků typu MACE (major cardiovascular adverse events).

A doporučení?

K aktualizovaným guidelines pro léčbu těchto stavů M. Hozman říká s odkazem na zdroj Hindricks G et al. (Eur Heart J 2020): „V nových doporučeních ESC pro management fibrilací síní se nemění celková doba 12 měsíců, po níž by měli být pacienti s akutním koronárním syndromem léčeni kombinační antiagregační léčbou, a po elektivních výkonech by tato terapie měla trvat 6 měsíců, přičemž v obou případech je ke zvážení přidání kyseliny acetylsalicylové na dobu jednoho měsíce. Za nepodkročitelné minimální trvání podávání trojkombinace se přitom považuje doba hospitalizace.“ Veškeré další úpravy léčby závisejí na vyhodnocení stavu daného pacienta a zhodnocení jeho ischemických/krvácivých rizik. Dalšími upravenými guidelines jsou doporučení pro léčbu akutního koronárního syndromu bez elevací úseku ST (Collet JP et al., Eur Heart J 2020), která též uvádějí kombinační léčbu trojkombinací antiagregancií nejméně po dobu hospitalizace, s následnou duální terapií po dobu 6 či 12 měsíců dle rizikovosti pacienta (a dále jen NOAC; explicitně uveden pokyn ke zvážení apixabanu, s odkazem na příslušné studie). „Uvedenou možnost použití potentního inhibitoru P2Y12 v rámci duální terapie u pacientů s vysokým ischemickým rizikem – a rizikem trombózy ve stentu – považuji osobně za poměrně kontroverzní,“ uvádí v závěru svého sdělení M. Hozman a shrnuje: „Pro pacienty po PCI, vyžadující chronickou antiagregační léčbu, je k dispozici řada možných terapeutických režimů, přičemž dle evidencí existuje nižší riziko krvácivých komplikací při kombinování antiagregancií s NOACs, než je tomu u režimů obsahujících inhibitor vitaminu K. A data ze subanalýz a metaanalýz nenaznačují, že by měla být účinnost duální terapie oproti trojkombinaci nižší, co se týká ischemických událostí. A jsou i zprávy o tom, že by selektovaná populace pacientů s vysokým ischemickým rizikem a nízkým rizikem krvácení mohla z trojkombinační léčby podávané během prvního měsíce po PCI i profitovat.“

(red)