Onkologická onemocnění, trombóza a antikoagulace

Nejen, že tromboembolická nemoc (TEN) výrazně zhoršuje prognózu onkologických pacientů… „Je také druhou nejčastější příčinou jejich úmrtí a u pacientů s aktivní malignitou existuje i vysoké riziko recidivy tohoto cévního postižení,“ uvádí ve svém kongresovém sdělení J. Hirmerová a s odkazem na observační studii týmu Cohen AT et al. (Thromb Haemost 2017) upřesňuje, že riziko úmrtí u takto nemocných osob činí 65 % po 1 roce a po 10 letech > 80 %. Až dvacetinásobné zvýšení rizika trombózy související s malignitou (CAT) oproti kontrolní skupině zaznamenala také nedávno realizovaná dánská studie zařazující velké množství onkologických pacientů (n = 499 000) u nemocných léčených chemoterapií nebo cílenou léčbou (Mulder FI et al., Blood 2021).

Rezervy stále jsou

„Trombózy u onkologicky nemocných tedy nadále představují velký, a ne zcela dobře zvládaný problém,“ zdůrazňuje J. Hirmerová a pokračuje: „Lékaři se v těchto případech za posledních 15 let již naučili spoléhat se na nízkomolekulární hepariny, nicméně nyní již jsou i pro tyto pacienty k dispozici přímá perorální antikoagulancia i specifické údaje ze studií provedených s těmito moderními léčivy.“ Přednášející v této souvislosti zmiňuje (byť poměrně heterogenní) klinická hodnocení s apixabanem (ADAM VTE – McBane RD et al., J Thromb Haemost 2020 a CARAVAGGIO – Agnelli G et al., N Engl J Med 2020), edoxabanem (Hokusai VTE Cancer – Raskob GE et al., N Engl J Med 2018) a rivaroxabanem (Select-D – Young AM et al., J Clin Oncol 2018) a jejich závěry – přímá perorální antikoagulancia (DOACs) vykazují u onkologických pacientů tendenci snižovat riziko recidivy žilního tromboembolismu (VTE), ale také zvyšují riziko závažného krvácení i krvácení nezávažného, avšak klinicky významného (CRNMB), a to především u osob s malignitou v trávicím traktu (Falanga A et al., TH Open 2021). Ve studii CARAVAGGIO (n = 1 155) s třetinovým podílem nemocných trpících právě nádory v gastrointestinálním traktu (GIT) se však u krvácení CRNM (9,0 %) statistická významnost oproti kontrolní skupině nepotvrdila a podíl závažných gastrointestinálních krvácení při léčbě apixabanem činil 1,9 % (stejně jako závažných krvácení jiné lokalizace). Nicméně i na tomto poli bude třeba ještě dalších výzkumů, doposud nejsou k dispozici přímá srovnání jednotlivých DOACs a není ani dostatek dat o bezpečnosti použití DOACs u pacientů s malignitou v horní části GIT – i ve studii CARAVAGGIO tvořili tito nemocní jen 4 % subjektů (a byly z ní vyřazeny i osoby s dalšími rizikovými faktory, jako byly metastázy v mozku, leukemie, jaterní onemocnění či clearance kreatininu < 30 ml/min).

O co se opřít?

Doporučení vědeckého a standardizačního výboru Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH) připouští použití DOACs u pacientů s nízkým rizikem krvácení a v těch případech, v nichž nehrozí jejich interakce s probíhající onkologickou léčbou, u vysoce rizikových pacientů (především s luminárním nádorem GIT, tumory genitourinárního traktu s předpokládaným rizikem krvácení, cystostomií či nefrostomií a aktivní slizniční patologií GIT – duodenálním vředem, gastritidou, ezofagitidou či kolitidou) pak upřednostňují nízkomolekulární hepariny – LMWH (Khorana AA et al., J Thromb Haemost 2018). „A také zapojení pacienta do rozhodování o léčbě a jeho řádné poučení o jejích rizicích,“ dodává J. Hirmerová. I doporučení dalších odborných společností (ASCO, ASH, ACCP) upřednostňují LMWH a DOACs před antagonisty vitaminu K (VKA), především v „krátkodobé“ (3–6měsíční) léčbě (Key NS et al., J Clin Oncol 2019; Lyman GH et al., Blood Adv 2021; Stevens SM et al., Chest 2021).

„Co se predikce rizika recidivy tromboembolické nemoci a časné mortality při dlouhodobější léčbě týká, je možné využít několik skóre,“ informuje autorka sdělení a má na mysli modifikované skóre Ottawa (Louzada ML et al., Circulation 2012) či skóre RIETE-VTE (Fuentes HE et al., Int Angiol 2019), nicméně s povzdechem pokračuje: „S predikcí rizika při antikoagulační léčbě je to již u těchto pacientů horší, byť několik použitelných skórů existuje, avšak jejich parametry mnohdy kolidují s rizikovými faktory recidivy“. A promítá tabulku s některými z nich (VTE-BLEED, Kuijer, EINSTEIN Model, ACCP Scheme) a také odkaz na literaturu k této problematice (Van Es N et al., Thromb Res 2017. „Specifická doporučení pro extenzi antikoagulační léčby u maligně nemocných však neexistují, pro její pokračování po šesti měsících hovoří dostupné zdroje o nutnosti zvážit rizikovost ve smyslu přítomnosti metastáz, pokračující chemoterapie, preferencí pacienta, aktivity zhoubného onemocnění, tolerability a individuálního poměru riziko–prospěch“, sděluje J. Hirmerová a uvádí zmíněné zdroje (Farge D et al., Lancet Oncol 2019 a Key NS et al., J Clin Oncol 2019). S velkým očekáváním odborníci vyhlížejí dokončení probíhajících studií (EVE a API-CAT), které se zaměřují na porovnání bezpečnosti a účinnosti plné a snížené dávky apixabanu právě v prodloužené léčbě pacientů s VTE a nádorovým onemocněním.

Trombocytopenie a renální insuficience

„Pozor, ani přítomnost trombocytopenie u onkologického pacienta neznamená, že u něj existuje nižší riziko recidivy tromboembolie,“ říká v další části svého sdělení J. Hirmerová a uvádí některá data s doporučeními ohledem antikoagulační terapie takových pacientů: při trombocytopenii ≥ 50 × 10⁹/l bez známek krvácení je možné ponechat plnou antikoagulaci, při hodnotách < 50 × 10⁹/l a akutní TEN (< 30 dní) se podává koncentrát trombocytů za plné antikoagulační léčby a při trombocytopenii < 50 × 10⁹/l a subakutní TEN (distální VTE, subsegmentální plicní embolii, katétrové trombóze) se používá LMWH v poloviční léčebné či profylaktické dávce. Při hodnotách < 25 × 10⁹/l se antikoagulační léčba přerušuje (Falanga A et al., TH Open 2021). Data o použití DOACs u pacientů s trombocytopenií < 50 × 10⁹/l nicméně k dispozici stále ještě nejsou (ani o jejich použití u osob s těžkou renální insuficiencí). Při clearance kreatininu < 30 ml/min se doporučuje podávat spíše nefrakcionovaný heparin (UFH) s převodem na VKA, popřípadě LMWH s adjustací dávky dle anti-Xa.

„Při léčbě onkologických pacientů je třeba pamatovat na to, že velkým problémem zde mohou být interakce s protinádorovou léčbou,“ připomíná J. Hirmerová. Může docházet k ovlivnění bezpečnosti i účinnosti warfarinu i DOACs – přednášející uvádí paklitaxel, bikalutamid, enzalutamid, abirateron, prednizon, dexametazon, azolová antimykotika či antagonisty receptoru pro neurokinin 1. A upozorňuje také na post hoc analýzu studie CARAVAGGIO autorů Verso M et al. (Eur J Cancer 2021), která nicméně prokázala, že účinnost a bezpečnost apixabanu byla u osob léčených i neléčených protinádorovými léky srovnatelná.

„A jelikož v klinických studiích s přímými perorálními antikoagulancii nebyli příliš zastoupeni pacienti s hematologickými malignitami ani zhoubnými nádory centrálního nervového systému, ráda bych zmínila alespoň jednu menší retrospektivní kohortovou studii s 41 takto léčenými pacienty, vykazujícími mozkové metastázy,“ prezentuje J. Hirmerová práci autorů Leader A et al. (Blood Adv 2020), v níž bylo zaznamenáno nikterak závratných 5,1 % závažných intrakraniálních krvácení a 10,1 % jakýchkoliv nitrolebních hemoragií.

Na základě své bohaté klinické praxe uzavírá J. Hirmerová své sdělení takto: „K antikoagulační léčbě u onkologických pacientů s tromboembolií musíme přistupovat ještě individuálněji, než jsme zvyklí u pacientů bez maligního onemocnění. Je třeba se při ní řídit známými daty o účinnosti a bezpečnosti používaných léků, typem a lokalizací dané malignity, popřípadě přítomností metastáz v mozku, komorbiditami a preferencemi nemocného. Samozřejmě je třeba vnímat i potenciál vzájemných interakcí podávaných léčiv.“

(red)