Alarminy a jejich role při těžkém zánětu

Bronchiální astma je spojeno s různě aktivním chronickým zánětem dýchacích cest. U pacientů s těžkým astmatem převažuje imunitní reakce 2. typu. Prvním rozhraním, kde se organismus setkává s cizorodými agens a škodlivinami, je epitel dýchacích cest. U astmatiků bývá dysregulovaný, na podnět může reagovat neadekvátně – přehnaně i nedostatečně. „A právě epitel dýchacích cest je to, co reaguje na viry, bakterie a různé potencionální škodliviny z vnějšího prostředí, při svém poškození ,volá o pomocʻ a spouští imunitní kaskádu. O tom, jak epitel zareaguje, rozhoduje přítomnost receptorů. Ty se při kontaktu s konkrétním agens aktivují a následně dochází k produkci alarminových cytokinů. U těžkého astmatu stojí na vrcholu interleukiny 25, 33 a thymický stromální lymfopoetin (TSLP). Zdá se, že jednotlivé alarminy fungují synergicky a že TSLP je v tomto smyslu zásadní – jeho zablokování totiž funguje právě u těžkého astmatu,“ vysvětluje na úvod L. Heribanová.

Za čím stojí alarminy?

Alarminy iniciují imunitní kaskádu a udržují zánět, působí také přímo na některé strukturální buňky dýchacích cest. Aktivují důležité struktury vrozené (přes ILC buňky a přímou stimulací eozinofilů, bazofilů i neutrofilů) i adaptivní (přes dendritické buňky) imunitní odpovědi a následně vzniklé imunitní buňky jsou schopné některé alarminy dále produkovat, zejména opět TSLP. Jde tedy o poměrně heterogenní imunitní odpověď na vcelku jasně definované spouštěče. Alarminy nejen spouštějí, ale v podstatě i řídí typ a do jisté míry i intenzitu imunitní reakce, která nastane. Zajímavé je, že nehrají roli pouze v imunitní odpovědi 2. typu, částečně se podílejí i na jiných onemocněních, například autoimunitních, a to nejen v dýchacích cestách, ale i na všech ostatních bariérových površích, například ve střevu či epidermis. Epiteliální alarminy tedy hrají klíčovou roli v patogenezi astmatu a redukce jejich přehnané sekrece může vést ke snížení počtu exacerbací a ke zlepšení plicních funkcí, kontroly symptomů a kvality života.

IL-25 a IL-33

Interleukin 25 (IL-25), jehož zdroji jsou epiteliální buňky, bazofily a eozinofily, pochází z rodiny interleukinů 17 (IL-17). Váže se na receptorový komplex IL-17RA a IL-17RB, aktivuje pomocné Th2-lymfocyty (přes dendritické buňky), bazofily, eozinofily a mastocyty, a redukuje proliferaci LC2. Podílí se na imunitní odpovědi 2. typu, asociuje s remodelačními procesy, váže se na buňky hladké svaloviny (má zřejmě vliv na jejich hypoplazii a na depozici kolagenu) a na fibroblasty. „Zajímavé je, že IL-25 nejen, že povzbuzuje imunitní reakci 2. typu, on je také schopen ji tlumit, přes lymfocyty Th9. Ovlivňuje dokonce i činnost makrofágů a neutrofilů. Původně se jevil jako vhodný cíl pro monoklonální protilátky. Brodalumab, který blokuje receptor IL-17RA, se ale u astmatu ukázal jako neúčinný, funguje nicméně u psoriázy,“ vypočítává L. Heribanová.

Interleukin 33 (IL-33) je rovněž produkován epiteliálními buňkami dýchacích cest, dále fibroblasty a epiteliálními a endoteliálními buňkami pokožky a gastrointestinálního traktu. Působí přes receptor ST2 (IL-1RL1), který je exprimován na eozinofilech, bazofilech, mastocytech, makrofázích, ILC2 a Th2-buňkách. Aktivuje také imunitní odpověď 2. typu, ovlivňuje produkci, aktivaci a délku přežívání eozinofilů. Podporuje i bazofily k produkci histaminu a některých dalších interleukinů (IL-4, 5, 6, 8, 9 a 13). „Interleukin 33 se podílí na rozvoji Th2 zánětu a na exacerbacích, a koreluje s tíží astmatu. Je možné jej zablokovat protilátkou itepekimabem, na rozdíl od IL-17 zde však při kontrole astmatu byly pozorovány určité pozitivní výsledky,“ uvádí L. Heribanová.

Na vrcholu je TSLP

TSLP, který patří do rodiny interleukinu 2, je klíčový pro indukci vrozené i získané imunitní odpovědi, převážně, (ale nejen – viz dále) 2. typu. Jde o univerzální alarmin, jeho receptory exprimují téměř všechny buňky imunitního systému. Jeho zdrojem jsou rovněž epiteliální buňky dýchacích cest, dále epidermální a dendritické buňky, bazofily, monocyty a fibroblasty. TSLP se vyskytuje ve 2 izoformách: krátké, exprimované za bazálních, klidových podmínek a spíše protizánětlivé, a dlouhé, indukované imunitními podněty a převážně prozánětlivé. TSLP se váže na receptor, skládající se ze 2 podjednotek, jedna je pro něj specifická, druhá v podstatě patří k interleukinu 7 (IL-7Ra). V tomto místě tedy zasahuje i do jiných imunitních reakcí, nejen vyloženě 2. typu. To je podle L. Heribanové velmi důležité pro jeho působení: „TSLP reguluje adaptivní imunitu a spouští imunitní odpověď, která vede různou cestou k chronickému zánětu dýchacích cest u astmatiků. Stimuluje lymfocyty Th17 a přes IL-17 se tak podílí i na zánětu, kterého se zúčastňují neutrofily. Problém je, že se u astmatiků pokoušíme pomocí biomarkerů individuálně odhadnout, jak dalece jde o zánět 2. typu. Úplně přesně to ale zatím určit neumíme. Nevíme, jak dalece se na imunitní odpovědi podílejí i další typy zánětu, třeba zrovna s účastí neutrofilů. Imunitní odpověď může navíc kolísat v čase. Pacient, na jehož zánětu se ve vysoké míře podílejí eozinofily, se nám na anti-IL-5 terapii nezlepší – příčinou může být přítomnost ještě další zánětlivé cesty.“ Zablokování TSLP může být při terapii těžkého astmatu úspěšné, protože tento alarmin zvyšuje i expresi receptorů pro IL-25 a IL-33. Jak už bylo řečeno, TSLP tedy neaktivuje pouze imunitní reakci 2. typu. Pravděpodobně aktivuje i dendritické buňky s následnou diferenciací Th17-lymfocytů, což vede cestou IL-17 k rozvoji neutrofilního zánětu současně s imunitním zánětem obvyklého, eozinofilního typu.

TSLP umí spustit i remodelační změny – vede k proliferaci buněk hladké svaloviny dýchacích cest, které pro něj exprimují receptory. Totéž platí pro fibroblasty, které jsou schopné jej i produkovat. Indukuje dokonce i produkci složek extracelulární matrix. „To by mohlo vysvětlit, proč už mají leckdy i malé děti s astmatem remodelační změny, navzdory tomu, že u nich trvá zánět kratší dobu,“ uzavírá L. Heribanová.

(red)