Fenotypy a biomarkery těžkého astmatu v klinické praxi

Astma je charakterizováno chronickým zánětem a remodelací průdušek spojenou s jejich hyperaktivitou a variabilní, často reverzibilní obstrukcí. Pro správnou terapii je podstatná klasifikace nemocného z pohledu patofyziologie jeho onemocnění, tedy určení fenotypu. Tato fenotypizace napomáhá nejen k vysvětlení eventuální ztráty kontroly, ale je současně dobrým vodítkem při individualizaci léčby, nastavení cílených preventivních opatření, stanovení dosažitelných terapeutických cílů s ohledem na typ bronchiálního zánětu a tíži remodelace a predikci vývoje onemocnění.

Podle českých guidelines se diagnostický proces skládá ze tří základních kroků: vyšetření funkce plic, průkazu přítomnosti eozinofilního zánětu a průkazu alergie. Tento postup pomůže nejen verifikovat diagnózu astmatu, ale také umožní určit fenotyp pacienta, tedy zda se jedná o astma alergické eozinofilní, eozinofilní nealergické, nebo non-eozinofilní nealergické.

Charakteristika jednotlivých fenotypů

Podle fenotypové klasifikace je pro eozinofilní alergické astma kromě klinicky významné alergie či jiné atopie typický častý začátek v dětství, častá eozinofilie v dýchacích cestách a zpravidla dobrá reakce na léčbu.

Pro eozinofilní nealergické astma je naopak charakteristický začátek v dospělosti. Pacienti mívají nosní polypy, mohou mít i NSA-senzitivitu, ale nemají výrazné klinické projevy alergie. Při těžkých formách astmatu pacienti obvykle nereagují dostatečně na nízké dávky inhalačních kortikoidů.

Non-eozinofilní nealergické astma také zpravidla začíná v dospělosti, ale vyskytuje se více u obézních žen s dalšími komorbiditami.

Pro určení fenotypu je třeba se řídit nejen laboratorními nálezy, zejména z vyšetření markerů eozinofilního zánětu, ale také anamnézou, a hlavně klinickými příznaky. Mnoho nemocných s laboratorními známkami alergie (elevace IgE) totiž může být klinicky asymptomatických.

Fenotypizace usnadní individualizaci léčby

Určení fenotypu je důležitým vodítkem pro individualizaci léčby těžkého astmatu, včetně biologické terapie. Připomeňme, že od roku 2005 GINA doporučuje u pacientů s nekontrolovaným těžkým perzistujícím astmatem s alergickým IgE mediovaným fenotypem léčbu monoklonální protilátkou proti IgE, omalizumabem. Pro pacienty s nekontrolovaným těžkým perzistujícím astmatem a výraznou eozinofilií (eozinofily > 0,3 × 10⁹/l) jsou pak k dispozici tři přípravky zasahující do dráhy interleukinu 5 (IL-5). Tyto monoklonální protilátky působí buď inhibicí endogenních ligand pro IL-5 (mepolizumab, reslizumab), nebo se vážou přímo na receptor pro IL-5 (benralizumab).

Zastoupení astmatických fenotypů v centrech

Jaké je zastoupení jednotlivých fenotypů mezi astmatiky? Přesná data nejsou k dispozici, odhadují se pouze na základě údajů z registrů a podobných databází. V praxi navíc mezi jednotlivými fenotypy nejsou ostré hranice, například u pacientů s těžkým alergickým astmatem s výraznou eozinofilií a nealergickým eozinofilním astmatem může být někdy obtížné určit, o který fenotyp se jedná. Rozhodující pro diferenciaci jsou však klinické projevy atopie, bez ohledu na hladiny specifických IgE protilátek.

A jaké je fenotypové složení pacientů, kteří se léčí v centrech pro obtížně léčitelné astma? Určitý obrázek může poskytnout soubor pacientů, kteří jsou v péči například centra v Thomayerově nemocnici v Praze. Toto pracoviště v období 1/2018–6/2018 navštívilo 75 nemocných léčených vysokými dávkami IKS/LABA s minimálně jednou přídatnou léčbou, tedy pacientů s těžkým perzistujícím nebo těžkým refrakterním astmatem (přibližně 80 % z celkového počtu).

Převažovaly ženy (n = 50) v průměrném věku 52,2 roku. Podle fenotypové klasifikace se v 68 % jednalo o alergické eozinofilní astma, 25 % nemocných mělo eozinofilní nealergické astma a 7% podíl tvořil non-eozinofilní fenotyp. Výsledky však zcela neodpovídají předpokládanému podílu jednotlivých fenotypů v populaci astmatiků, protože do center jsou primárně odesíláni nemocní ke zvážení případné indikace biologické léčby, která je v současnosti dostupná pouze pro astmatiky. Odhaduje se, že podskupina non-eozinofilních astmatiků, kteří špatně odpovídají na inhalační kortikoidy a vyznačují se především neutrofilní infiltrací, představuje v běžné populaci 30–50 %.

Rozdíly mezi fenotypy

Ve sledovaném souboru bylo zastoupení fenotypů mezi muži a ženami téměř identické (68 % alergické eozinofilní, 28 % eozinofilní nealergické a 4 % non-eozinofilní u mužů, resp. 68 %, 24 % a 8 % u žen). Z pohledu kontroly astmatu a počtu exacerbací lze říci, že se pacienti s alergickým eozinofilním a eozinofilním nealergickým fenotypem příliš nelišili (charakteristiky pacientů s non-eozinofilním typem nelze pro malý počet hodnotit). Astmatici s eozinofilním nealergickým fenotypem však měli poněkud horší plicní funkce a ve větším procentu u nich byly přítomné nosní polypy.

Hodnocení klinických charakteristik podle eozinofilů a IgE

Při hodnocení klinických charakteristik ve vztahu k počtu eozinofilů v krvi se ukázalo, že astmatici s výraznější eozinofilií (eozinofily > 0,5 × 10⁹/l) měli více postižené plicní funkce, výrazně vyšší počet exacerbací a častější nosní polypy.

Zajímavé bylo, že mezi pacienty s alergickým eozinofilním fenotypem s vysokými hladinami IgE bylo současně 63 % nemocných s počtem eozinofilů vyšším než 0,3 × 10⁹/l, zatímco astmatici s eozinofilním nealergickým fenotypem, tedy bez klinicky výrazné alergie, měli v 69 % celkové hladiny IgE v rozmezí 30–700 IU/ml (terapeutický interval anti-IgE léčby). Vyplývá z toho, že mezi podskupinami pacientů s počtem eozinofilů vyšším než 0,3 × 10⁹/l a nemocných s celkovými hladinami IgE v rozmezí 30–700 IU/ml existuje výrazný překryv (u alergického eozinofilního astmatu mělo oba parametry 60 % pacientů). Proto pouze na základě uvedených laboratorních biomarkerů nelze spolehlivě vybrat, jaká cílená biologická léčba je u těchto astmatiků nejvhodnější. Významnou roli při rozhodování musí hrát také klinický stav, resp. klinické projevy alergie, a pečlivé posouzení anamnézy. Dalším pomocným biomarkerem je vyšetření ECP, tedy eozinofilního kationického proteinu v séru. Ukazuje se, že u nemocných s výraznou elevací ECP (ECP > 20) a počtem eozinofilů vyšším než 0,3 × 10⁹/l dochází k nejvyššímu selhání léčby omalizumabem.

Systémová kortikoterapie vs. biologická léčba v praxi

A jaká byla farmakoterapie sledovaného souboru? Většina nemocných byla kromě standardní terapie (odpovídající čtvrtému kroku dle GINA) ještě dlouhodobě léčena systémovou kortikoterapií (n = 23), anti-IgE biologickou léčbou (n = 25) či jejich kombinací (n = 5). Anti-IL-5 terapií pak bylo v prvním pololetí 2018 v Thomayerově nemocnici léčeno 5 nemocných a v kombinaci se systémovou kortikoterapií ji užívali 2 pacienti.

Není bez zajímavosti, že téměř u čtvrtiny nemocných, kteří užívali anti-IgE léčbu, není k dispozici údaj o počtu eozinofilů před podáním systémové kortikoterapie, protože již do centra byli odesláni s touto terapií a předtím nebyli vyšetřeni.

Redakčně zpracováno na základě sdělení, které na IV. kongresu České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP v Plzni přednesla:
MUDr. Lucie Heribanová
Pneumologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha