Jak správně léčit (m)CRPC?

Základem systémové léčby karcinomu prostaty (CP) je hormonální terapie. Ta nicméně u většiny pacientů časem selhává (za 2–3 roky u metastatického nemocnění) a nemoc přechází do kastračně rezistentní fáze (CRPC). Dle výsledků posledních studií může časná léčba CP prodloužit celkové přežití pacienta nebo dobu do progrese onemocnění. Své zkušenosti s hormonální léčbou CP sdíleli přes video-most s účastníky loňského plzeňského kongresu zástupci několika pracovišť z celé ČR.

Nejnižší hodnota PSA? To existuje?

Osloveným expertům byla položena otázka „Jaká nejnižší hodnota prostatického specifického antigenu (PSA) může značit, že onemocnění přechází do stádia (m)CRPC?“ A co virtuálně přes internetové spojení na kameru odpověděli? 
MUDr. Martin Drábek, Nemocnice Jihlava: „To může být různé, nedá se říci přesná hodnota.“ MUDr. Jaroslav Hynčica, Nemocnice T. Bati, Zlín: „Nejde ani o to, jaká je přesná hodnota, jde spíš o dynamiku rozvoje onemocnění.“ MUDr. Jan Schraml, Ph.D., Nemocnice Ústí nad Labem: „To lze jen těžko přesně říci, známe i pacienty, kteří i s nulovým PSA vykazují progresi onemocnění.“ MUDr. Petr Filipenský, Ph.D., Nemocnice u Sv. Anny, Brno: „Dva ng/ml a splněné další parametry PSA dle definice“.

Jak to tedy vlastně je?

Dobrý sluha, ale nikdy ne pán!

„Sledování PSA má komplexní význam v diagnostice CP, a také při monitoraci výsledků léčby i při indikaci ukončení či její změny. Již samotná PSA progrese znamená dle definice CRPC přechod onemocnění do kastračně rezistentnho stádia a indikuje nutnost další terapie,“ říká v reakci na odvysílaný záznam O. Čapoun a zpřesňuje: „U většiny nemocných je známkou selhávající léčby právě vzestup PSA.“

Podstatné je, že se změnila definice (m)CRPC – již samotné zvýšení hladin PSA (i bez radiografické progrese!) postačuje k označení pacienta za kastračně rezistentního. PSA progrese, vedoucí k rozvoji kastrační rezistence, je definována jako tři následné vzestupy hladin PSA v odstupu minimálně jednoho týdne, z nichž dva přesahují alespoň o 50 % nejnižší hodnotu (nadir) a zároveň absolutní hodnota přesahuje 2 ng/ml (Mottet et al., Guidelines on Prostate Cancer, EAU 2017). Tato hodnota je poměrně arbitrárně stanovena skupinou PCWG, která dlouhodobě připravuje standardy pro provádění klinických studií týkajících se biochemické a radiografické progrese a odpovědí na léčbu v rámci těchto klinických hodnocení.

Odpověď PSA a PSA progrese jsou významnými parametry hodnocení účinnosti léčby.  

O. Čapoun k tomu říká: „Hodnocení odpovědi na léčbu u nových hormonálních terapeutik probíhá nejdříve po 3 měsících, přičemž nová terapie by nikdy neměla být indikována pouze na základě prvního vzestupu PSA bez klinické nebo radiografické progrese. Kontrolní odběry je nutné provést po 1–3 měsících. Bylo ovšem prokázáno, že pokud je léčba pacientů zahájena s nižší hodnotou PSA, nižší metastatickou náloží a příznivější klinickou symptomatologií, pak je jejich prognóza významně lepší než u nemocných, u nichž je tato léčba zahájena později.“

Co máte raději? LHRH nebo konvenční antiandrogeny?

Volba terapie CP není otázkou oblíbenosti, shodli se dotázaní experti a podělili se o své preference:

Prof. MUDr. Marek Babjuk, CSc., FN Motol, Praha: „Záleží na fázi onemocnění, ale obecně asi nejvíce využíváme analoga LHRH, pole pro využití monoterapie antiandrogeny je pravděpodobně již velmi malé.“ Doc. MUDr. Milan Broďák, Ph.D., FN Hradec Králové: „Primární androgen-deprivační léčbou jsou v případě orchiektomie analoga LHRH.“ MUDr. Aleš Petřík, Ph.D., FN České Budějovice: „Já doporučuji a klinicky používám pouze LHRH analoga.“ Doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph.D., Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha: „V primární léčbě doporučujeme androgen-deprivační terapii, tedy podávání LHRH analog.“ MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc., VFN, Praha: „Zcela jednoznačně – LHRH analoga.“ MUDr. Ondřej Havránek, FN Ostrava: „Analoga LHRH.“

Vypadá to jednoznačně, ale co si o této terapii myslí V. Študent a především jaká jsou jeho terapeutická doporučení? „Co se týká managementu léčby LHRH hormonálně naivních pacientů s primární diagnózou (m)CRPC, guidelines vskutku hovoří o optimálním deprivačním přístupu ve smyslu indikace LHRH analog nebo bilaterální orchiektomie,“ uvádí od řečnického pultíku.

Chirurgická kastrace a analoga LHRH jsou srovnatelně účinné a jsou standardem léčby. Antiandrogeny vycházejí v porovnání s LHRH/kastrací jako méně efektivní a zůstávají rezervované pro prevenci flare-up fenoménu při iniciaci podávání LHRH přípravků. U pacientů, kde není dosaženo optimální kontroly hladiny testosteronu kastrací nebo podáváním LHRH analog, by měla být zvážena další hormonální manipulace (např. antiandrogeny), ačkoliv klinický benefit zůstává nejasný.

„Guidelines EAU s odkazem na Cochrane review konstatují, že v primární léčbě snižuje použití nesteroidních antiandrogenů oproti LHRH přípravkům celkovou dobu přežití pacientů a zvyšuje riziko klinické progrese onemocnění. Co se celkové doby přežití týká, LHRH/kastrace jsou jasnou léčbou volby,“ prezentuje V. Študent s odkazem na doporučení EAU (Mottet et al., Guidelines on Prostate Cancer, 2017).

Ve stádiu androgenní deprivace u (m)CRPC musí hormonální terapie pomocí analog LHRH pokračovat. Je indikovaná i ve fázi kastračně rezistentního CP. Všechny klinické studie s novými léky byly realizovány s podmínkou pokračující terapie LHRH analogy či s orchiektomií (Mottet et al., EAU Guidelines, 2016).

Antiandrogeny ve stádiu (m)CRPC po selhání androgen-deprivační terapie – ano či ne?

Antiandrogeny jsou levnou a dostupnou metodou léčby a vyznačují se dobrou snášenlivostí. Ovšem v guidelines nejsou u (m)CRPC doporučeny a nejsou již ani podmínkou pro stanovení (m)CRPC ani další léčby. Ve stádiu CRPC u nich není prokázán vliv na celkové přežití, zatímco u jiných dostupných léků prokázán je.

Navíc přípravky jejich 1. generace mohou být aktivačním ligandem pro mutovaný androgenní receptor (AR) a ve stádiu (m)CRPC stimulovat progresi onemocnění (Heidenreich A et al., J Clin Oncol, 2015, suppl abstr 5049).

„Vzhledem k omezeným léčebným prostředkům u pacientů s nemetastatickým onemocněním jsou snad obezřetně použitelné v kombinaci s LHRH přípravky. Standardně se využívají u osob bez prokázaných metastáz, byť s radiologickou kontrolou vývoje onemocnění,“ zakončuje tuto část diskuse s experty V. Študent.

Dalším aspektům léčby (m)CRPC a názorům dalších odborníků z našich předních urologických pracovišť se budeme věnovat v příštím článku.

(red)