Co dělat, když doporučený postup léčby indukovatelné kopřivky nezabírá?

Jako chronická kopřivka se označují projevy kopřivky (typicky kopřivkové pomfy, svědění a angioedém) trvající déle než šest týdnů. Popisuje se buď chronická spontánní kopřivka (CSU), nebo chronická indukovatelná kopřivka (CIndU), u níž jsou projevy vyvolatelné stále stejným fyzikálním nebo chemickým stimulem. Ta se dále dělí do devíti subtypů – patří sem symptomatický dermografismus (SD), chladová kopřivka (CU), pozdní tlaková kopřivka (DPU), solární kopřivka (SU), tepelná kopřivka (HU), vibrační angioedém (VA), cholinergní kopřivka (CHU), kontaktní kopřivka (CoU) a akvagenní kopřivka (AU).

Existuje více hypotéz o tom, jak a proč CIndU vzniká. Tou nejpřesnější je zřejmě hypotéza o autoalergenech, která je podpořena nejsilnějšími důkazy. Tvrdí, že v případě CIndU dochází vlivem externího stimulu k senzitizaci kožních mastocytů pacienta na autoalergeny, které vznikají právě po kontaktu s tímto stimulem.

Za projevy CIndU zřejmě mohou autoalergeny

Výzkum CIndU je poměrně obtížný. Za to do značné míry může fakt, že ne všechny mediátory reakce, která se na kůži projeví jako typické pomfy, lze dobře měřit v séru. Je tomu tak z několika příčin – zaprvé se v séru objevují ve výrazně nižších koncentracích než v intersticiální tekutině (ISF), zadruhé mají krátký biologický poločas a zatřetí mohou interagovat se sérovými proteiny.

Jak tedy najít hledané autoalergeny? Nezkoumat sérum, ale přímo kůži, respektive ISF. V minulosti to bylo možné pouze pomocí odběru směsi intersticiální (ISF) a intracelulární (ICF) tekutiny z puchýře vytvořeného podtlakem. Tento způsob je ovšem pro pacienta značně nepříjemný a u některých onemocnění nejde vůbec aplikovat. Další možností odběru ISF představuje kožní mikrodialýza, ale i ta má své značné nevýhody. Aby mohla být provedena in vivo, vyžaduje anestezii, je časově náročná (několik hodin), pro pacienta opět nejde o nic příjemného a u mnoha diagnóz nejde použít. Kvalitu získaného vzorku navíc ovlivňuje celá řada parametrů, které mohou zkreslit výsledek – například velikost povrchu zkoumané kůže, tvar sledované oblasti či velikost pórů použité dialyzační membrány.

Modernější metodou je použití mikrojehliček s čipem – microneedle-assisted ISF recovery. Metoda spočívá v aplikaci drobných silikonových náplastí obsahujících ostré duté mikrojehličky o délce 130–450 µm, které proniknou kůží. Následně je aplikován podtlak, pomocí nějž je nasát vzorek ISF. Během 15 minut může být získáno mezi 5–49 µl ISF. I takto malé množství postačí například k analýze hladiny histaminu i velkých biomolekul typu IgG.

Zásadní je dostat se k vzorku ISF

Výzkum ISF ukázal, že mezi mediátory CIndU v plazmě a v ISF existuje výrazný překryv, část mediátorů je ale typická pouze pro kůži a v plazmě se vůbec nevyskytuje. Mezi takto „exkluzivní“ kožní biomarkery se řadí například IL-1alfa, naopak IL-18 s IL-33 lze nalézt jak v plazmě, tak v ISF.

Při experimentech s hledáním alergenů je postup následující. Do ex vivo vzorku zdravé kůže je aplikováno sérum pacienta s CIndU, čímž by mělo dojít k senzitizaci. Následně se kůže vystaví stimulu, který u daného nemocného vyvolává kopřivkové projevy – například škrábání u symptomatického dermografismu nebo chlad u chladové kopřivky. Ve vzorku kůže po tomto inzultu dochází k degranulaci mastocytů a uvolnění látek, které lze měřit. Pokud se podaří u pacienta s CIndU najít konkrétní IgG vyvolávající jeho symptomy, pak by mělo být možné zajistit i postupnou desenzitizaci na daný autoalergen a úplné vymizení choroby.

Cílem léčby CIndU je zajistit úplnou kontrolu nemoci a kvalitu života totožnou jako u zdravé populace. Dle guidelines není moc možností, jak v terapii postupovat – CIndU je léčena pomocí H₁-antihistaminik 2. generace podávaných až čtyřikrát denně; pokud není ani s nejvyšší dávkou dosaženo úplné kontroly, přidává se omalizumab (OMA) v dávce 300 mg jednou za čtyři týdny. I tuto dávku lze navýšit, popřípadě zkrátit interval mezi podáními. Pokud omalizumab nestačí a po půl roce není stále nemoc pod kontrolou, lze využít cyklosporin (CYK) (Zuberbier T et al., Allergy 2022;77:734–766).

Jak vyřadit mastocyty z funkce?

Míru kontroly nemoci lze posoudit pomocí skóre UCT (Urticaria Control Test). Pokud je nižší než 12, jde o nedostatečně kontrolovanou CIndU a je třeba v léčbě postoupit o krok výše. Pro pacienty s CSU existuje také velice šikovná mobilní aplikace CRUSE (chronic urticaria self evaluation), která pomáhá kontrolu nemoci kvalitně zhodnotit.

Rýsují se pro pacienty s nedostatečnou kontrolou nemoci i jiné nové metody léčby? Ve zkratce – ano. Ve studiích je nyní zkoumána celá řada nových molekul cílících na různé cytokiny a signální dráhy a ve výsledku způsobujících depleci mastocytů, inhibici jejich aktivizace nebo inhibici jejich mediátorů. Kromě histaminu mezi ně patří celá řada interleukinů, jako je IL-4, IL-13, IL-17 či IL-23.

Jedna z nejnadějněji vypadajících molekul je dupilumab, který prokázal během 24 týdnů významné snížení hladiny IgE. Jeho efekt sice nastupuje pomalu, ale ovlivňuje svědění, pomfy i angioedém a zajišťuje dlouhodobou a kvalitní kontrolu nemoci.

Velké naděje se vkládají do inhibice Brutonovy tyrosinkinázy (BTK), pomocí níž by mělo být možné zabránit degranulaci mastocytů. BTK navíc ovlivňuje i produkci autoprotilátek. Inhibitory BTK remibrutinib (REM) a rilzabrutinib (RIL) jsou v současné době testovány ve studiích zaměřených na léčbu chronické spontánní kopřivky; REM už je dokonce i ve studiích fáze III. Testován je též inhibitor BTK fenebrutinib, který již prokázal svou efektivitu v léčbě chronické spontánní kopřivky v randomizované studii fáze II. Způsobuje down-regulaci autoprotilátek IgG-antiFcεRI – a ta se zdá být přímo spojena s klinickým benefitem pociťovaným nemocnými. Důležité je, že inhibitory BTK zjevně vykazují efekt i tam, kde selhává terapie omalizumabem.

Přes receptory Siglec-8 účinkuje lék lirentelimab (LIR), který takto zajistí inhibici jejich aktivizace, a tedy zabrání degranulaci. U pacientů s chronickou spontánní kopřivkou, dosud neléčených omalizumabem, prokázal po 22 týdnech 75% zlepšení projevů a snížení aktivity nemoci a v případě nemocných, u nichž omalizumab nezabíral, zajistil zlepšení alespoň o 61 % (Altrichter S et al., J Allergy Clin Immunol 2022;149:1683–1690.e7).

Žádné mastocyty, žádné potíže

Další možností léčby je deplece mastocytů pomocí jejich „vyhladovění“ – zabránění přístupu k faktoru kmenových buněk (SCF – stem cell factor), bez kterého vstupují do apoptózy. Tak působí barzolvolimab, který svou efektivitu prokázal u pacientů s chladovou kopřivkou. Již po pouhé jediné dávce dochází u nemocných s chladovou kopřivkou k významnému snížení teplotního prahu, při němž se rozvíjejí symptomy (Terhost-Molawi D et al., Allergy 2023;78:1269–1279).

Zdá se, že budoucnost léčby kopřivky spočívá v cílené terapii. Momentálně je testováno široké spektrum různých molekul účinkujících na různých místech signálních drah a celá řada z nich vypadá velmi slibně. Které proniknou do klinické praxe, však ukáže až čas – a především výsledky velkých studií.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na kongresu EADV konaném 11.–14. 10. 2023 v Berlíně přednesl:
Prof. Dr. med. Marcus Maurer, Institut für Allergieforschung, Charité Universitätsmedizin, Berlín, Německo