ADA 2023: zaostřeno na nové léky pro léčbu diabetu a obezity

Také v letošním roce se mohli účastníci kongresu ADA 2023 seznámit s nejnovějšími výsledky výzkumu (prezentováno bylo více než 270 různých studií fáze 2 a 3) i daty z reálné klinické praxe týkajícími se léčby diabetu a dalších metabolických onemocnění. Velký zájem vzbudily mimo jiné výsledky studie SURMOUNT-2 a CLEAR Outcomes stejně jako data z klinických studií, zkoumajících nové inkretinové přípravky s vysokým antidiabetickým potenciálem, jako jsou orforglipron (nový perorální nesteroidní agonista receptoru pro GLP-1), survodutid (duální agonista receptoru pro GLP-1 a glukagonu) či retatrutid (triple agonista receptoru pro GIP, GLP-1 a glukagonu).

Tirzepatid umožnil 15% pokles hmotnosti u obézních diabetiků 2. typu

Podívejme se blíže nejprve na představení závěrů studie SURMOUNT-2, která nabídla další informace o antiobezitických účincích tirzepatidu, duálního agonisty receptoru pro GIP a GLP-1 u diabetiků 2. typu s nadváhou a obezitou. Připomeňme, že tirzepatid získal na základě studií z klinického programu SURPASS v roce 2022 schválení FDA i EMA k léčbě diabetu 2. typu. V letošním roce byly na kongresu ADA prezentovány výsledky studie SURMOUNT-2, která byla navržena tak, aby primárně zhodnotila antiobezitický účinek tirzepatidu u diabetiků 2. typu (Garvey WT et al. Lancet. 2023 Jun 26;S0140-6736(23)01200-X). Celkem 938 účastníků s diabetem 2. typu, léčených perorálními antidiabetiky, kteří byli buď obézní, nebo s nadváhou, bylo randomizováno k podání tirzepatidu v dávce 10 mg nebo 15 mg či placeba. V 72. týdnu byl průměrný pokles hmotnosti ve skupinách s tirzepatidem 14,8 kg. Přibližně 80 % pacientů užívajících tirzepatid dosáhlo ≥ 5% úbytku hmotnosti ve srovnání s 33 % v placebové skupině, zatímco ≥ 15% redukce hmotnosti bylo dosaženo u 40 %, respektive 48 % vs 3 % pacientů ve skupinách s tirzepatidem v dávce 10 mg, respektive 15 mg vs placebo.

Průměrný glykovaný hemoglobin (HbA_1c) klesl v obou skupinách užívajících tirzepatid srovnatelně z 64 mmol/mol (8,0 %) na začátku na 41 mmol/mol (5,9 %) v 72. týdnu a 80 % osob léčených tirzepatidem dosáhlo HbA_1c ≤ 48 mmol/mol (6,5 %) ve srovnání s pouze 20 % pacientů v placebové skupině.

Profil nežádoucích účinků byl podobný jako u jiných léků ze skupiny inkretinů, přičemž nejčastější byly gastrointestinální nežádoucí účinky. Četnost závažných nežádoucích účinků byla mezi skupinami s tirzepatidem a placebem srovnatelná.

Nová nadějná „antiobezitika“ na obzoru

Na letošním kongresu ADA dali organizátoři velký prostor prezentaci výsledků studií testujících nové či staronové léky s antiobezitickými účinky. Robert Gabbay, hlavní vědecký a lékařský ředitel ADA, na úvod této sekce poznamenal, že tyto přípravky by mohly představovat přelomovou změnu v pohledu na léčbu obézních diabetiků 2. typu. V praxi bude však velkou překážkou vysoká cena těchto přípravků, takže teprve čas ukáže, jak moc budou v klinické praxi využívány.

Dvě nové studie fáze 2 naznačují, že nový perorální agonista receptoru pro GLP-1, orforglipron, jenž nevyžaduje omezení příjmu potravy a nápojů, se zdá být srovnatelně účinný v léčbě obezity a diabetu 2. typu v porovnání s jinými injekčními i perorálními GLP-1 agonisty. Orforglipron byl hodnocen u 272 dospělých s obezitou nebo nadváhou, ale bez diabetu, a vedl po 36 týdnech ke snížení hmotnosti o 9,4–14,7 % v závislosti na dávce ve srovnání s 2,3% redukcí hmotnosti u placeba (Wharton S et al. N Engl J Med. 2023 Jun 23. doi: 10.1056/NEJMoa2302392).

Další studie (Frias JP et al. Lancet 2023 Jun 23;S0140-6736(23)01302-8) testovala orforglipron u 383 diabetiků 2. typu. Ve 26. týdnu vedlo podávání orforglipronu k poklesu HbA_1c o 23 mmol/mol (z průměrné výchozí hodnoty 65 mmol/mol; 8,1 %), v porovnání se snížením o 5 mmol/mol v placebové skupině a redukcí o 12 mmol/mol u aktivního komparátoru dulaglutidu. Průměrný úbytek hmotnosti byl 10,1 kg, respektive 2,2 kg a 3,9 kg ve větvi s orforglipronem, respektive placebem a dulaglutidem (v daném pořadí).

Dvě zajímavé studie fáze 2 hodnotily účinnost a bezpečnost retatrutidu, triple agonisty receptorů pro GIP, GLP-1 a glukagon. V první studii (Jastreboff AM et al. N Engl J Med 2023 Jun 26. doi: 10.1056/NEJMoa2301972) byl tento lék hodnocen u 338 dospělých s obezitou (bez diabetu 2. typu). Ve 48. týdnu bylo u všech dávek retatrutidu pozorováno významné snížení hmotnosti až o 24,2 % ve skupině s nejvyšší dávkou (12 mg) ve srovnání s placebem, kde došlo ke poklesu o 2,1 %. Úbytek hmotnosti o ≥ 15 % dosáhlo 83 % účastníků, kteří dostali nejvyšší dávku retatrutidu, ve srovnání s 2 % pacientů v placebové skupině. V další studii, provedené u diabetiků 2. typu (Rosenstock J et al. Lancet 2023 Jun 26;S0140-6736(23)01053-X), snížil retatrutid v dávce 8 a 12 mg HbA_1c o 20–21 mmol/mol (1,9 %–2,0 %), což byl významně větší pokles než u placeba i dulaglutidu. Po 36 týdnech sledování došlo ve skupině s vysokými dávkami retatrutidu také k průměrnému 17,5% snížení hmotnosti.

Podání survodutidu, duálního agonisty receptoru pro GLP-1 a glukagon, vedlo ve 46týdenní studii fáze 2 provedené u 387 dospělých nediabetiků s obezitou k průměrnému úbytku hmotnosti v rozmezí od 6,2 % do 14,9 %, v závislosti na dávce. Úbytku hmotnosti ≥ 5 % dosáhlo 83 % příjemců nejvyšší dávky ve srovnání s 26 % v placebové skupině.

Studie OASIS-1 (Knop FK et al. Lancet 2023 Jun 23;S0140-6736(23)01185-6) testovala antiobezitický účinek vysoké dávky perorálního semaglutidu (50 mg) u dospělých s BMI 30 kg/m² nebo vyšším, popřípadě s BMI ≥ 27 kg/m² a minimálně jednou komorbiditou související s obezitou. U 667 obézních pacientů bez diabetu vedlo podávání semaglutidu v dávce 50 mg k 15% průměrnému snížení hmotnosti v 68. týdnu ve srovnání s 2,4 % redukcí hmotnosti v placebové skupině (p < 0,0001). K tomu 54 % pacientů léčených semaglutidem dosáhlo dokonce většího úbytku hmotnosti než 15 %. Vysokodávkovaný perorální semaglutid tak nabízí velmi perspektivní možnosti léčby obezity, zejména u pacientů, kteří preferují podávání léků ústy.

„Výrazný“ přínos snížení lipidů v primární prevenci

Velký zájem na kongresu ADA vzbudila také subanalýza studie CLEAR Outcomes, která zkoumala účinnost kyseliny bempedoové v primární prevenci kardiovaskulárních příhod u jedinců s intolerancí statinů. Připomeňme, že kyselina bempedoová představuje nový hypolipidemický lék, jenž inhibuje ATP-citrátovou lyázu, enzym zodpovědný za upstream blokády syntézy reduktázy HMG-CoA (enzymu, který účinně blokují statiny). Dochází tak ke zvýšení clearance LDL-cholesterolu a tím k poklesu jeho koncentrace v krvi. Nedávno prezentované výsledky studie CLEAR Outcomes, testující účinnost kyseliny bempedoové u pacientů s prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, potvrdily, že snižuje LDL-cholesterol a zlepšuje kardiovaskulární výsledky (pokles kompozitního endpointu: KV mortality, nefatálního IM, nefatální CMP a potřeby koronárních revaskularizací) u lidí s vysokým kardiovaskulárním rizikem a dokumentovanou intolerancí statinů.

V nejnovější subanalýze studie CLEAR Outcomes (Nissen SE et al. JAMA 2023;330:131–140), která zahrnovala 4 206 z celkového počtu 13 970 účastníků studie (průměrný věk účastníků byl 68 let, 67 % mělo diabetes a 59 % tvořily ženy), její autoři prokázali účinnost kyseliny bempedoové i v primární prevenci v podskupině účastníků, kteří mají kardiovaskulární rizikové faktory, ale ještě neprodělali ischemickou kardiovaskulární příhodu.

Mezi 4 206 účastníky, z nichž 67 % mělo diabetes, byla průměrná koncentrace LDL-cholesterolu snížena po 6 měsících léčby kyselinou bempedoovou o 22,7 % ve srovnání s 1,4% snížením v placebové skupině. Hladiny vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu, dalšího markeru kardiovaskulárního rizika, také významně poklesly, a to o 25 % oproti žádné změně ve skupině s placebem.

Během střední doby sledování 40 měsíců došlo v aktivně léčené skupině ke statisticky významnému snížení primárního KV cílového parametru (KV mortalita, nefatální IM, nefatální CMP a potřeba koronárních revaskularizací – HR 0,70; 95% CI, 0,55–0,89; p = 0,002) stejně jako sekundárních parametrů: infarktu myokardu (HR 0,64), kardiovaskulární mortality (HR 0,61) a úmrtí z jakékoli příčiny (HR 0,73).

Nežádoucí účinky kyseliny bempedoové zahrnovaly dnu (2,6 % vs 2,0 % účastníků), cholecystolitiázu (2,5 % vs 1,1 %) a zvýšení kreatininu, kyseliny močové a jaterních enzymů v séru.

Utradlouze působící inzulin icodec u inzulin naivních diabetiků

Výsledky studie ONWARDS 1, která testovala utradlouze působící bazální inzulin icodec podávaný jednou týdně, prokázaly lepší kontrolu glykemie u pacientů s diabetem 2. typu dosud neléčených inzulinem ve srovnání s inzulinem glargin U/ml (Gla-100) podávaným jednou denně.

Každá z obou léčebných skupin zahrnovala 492 účastníků s výchozí hodnotou HbA_1c 53–97 mmol/mol (7,0–11,0 %). V 52. týdnu byla hodnota HbA_1c ve skupině léčené inzulinem icodec snížena o 17 mmol/mol, zatímco u pacientů léčených inzulinem Gla-100 došlo k poklesu o 15 mmol/mol (p < 0,001 pro non-inferioritu a p = 0,02 pro superioritu inzulinového icodeku). Čas v cílovém rozmezí glykemie (TIR) byl také vyšší ve skupině s icodecem (72 % vs 67 %). V té byl však také významně vyšší výskyt těžké hypoglykemie – 0,30 oproti 0,16 příhody na osobu a rok (odhadovaný poměr četnosti 1,63) v porovnání s léčbou Gla-100. Nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní signály a výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný (Rosenstock J et al. N Engl J Med 2023 Jun 24.  doi: 10.1056).

Aktualizace guidelines ADA 2023 zmiňují význam teplizumabu

V rámci 83. vědeckého zasedání ADA byla také představena aktualizace doporučení pro léčbu diabetu 1. a 2. typu. Kromě jiného obsahují doporučení podání anti-CD3 monoklonální protilátky teplizumabu k oddálení nástupu symptomatického diabetu 1. typu u vysoce rizikové populace osob ve věku ≥ 8 let (prvostupňoví příbuzní diabetiků 1. typu), které mají mírnou hyperglykemii (ale ještě nesplňují diagnostická kritéria) a minimálně dvě pozitivní protilátky (jsou těsně před manifestací tohoto onemocnění, tj. ve stadiu 2). Dodejme, že v roce 2022 bylo schválení teplizumabu FDA v rámci oddálení nástupu diabetu 1. typu označováno za „zprávu roku“. Toto schválení bylo založeno na výsledcích studie fáze 2 (Herold KC et al., N Engl J Med 2019;381:603–613), v níž léčba teplizumabem ve 14denní kúře vedla u rizikové populace prvostupňových příbuzných diabetiků 1. typu ve stadiu 2 v porovnání s kontrolní skupinou k významnému prodloužení mediánu doby do nástupu klinického stadia 3 diabetu, konkrétně o dva roky (48,4 vs 24,4 měsíce; HR 0,41, p = 0,006). Údaje z rozšířeného sledování z této studie naznačují, že medián doby do klinické diagnózy diabetu 1. typu byl 59,6 měsíce ve skupině s teplizumabem a 27,1 měsíce ve skupině s placebem. V mediánu 2,5 roku sledování byl diabetes 1. typu diagnostikován v 50 % ve skupině s teplizumabem a v 78 % ve skupině s placebem (HR 0,457; p = 0,01). ADA v této souvislosti také zmiňuje význam zavádění screeningových programů v rámci prevence a oddálení nástupu diabetu 1. typu.

Boj s terapeutickou inercií je pořád aktuální

Recentní guidelines ADA i EASD doporučují při léčbě diabetiků 2. typu časné použití agonistů receptoru pro GLP-1. Pokud tito pacienti potřebují intenzifikaci terapie, je přechod na inzulinovou terapii stále běžným přístupem. Ve srovnání s první generací bazálních inzulinů poskytuje druhá generace podobnou nebo zlepšenou účinnost s lepším bezpečnostním profilem. Srovnání účinnosti přechodu buď na inzulin glargin 300 U/ml (Gla-300) nebo degludec 100 U/ml (Deg-100) u diabetiků 2. typu léčených GLP-1 agonisty (± perorálními antidiabetiky), kteří vyžadovali intenzifikaci terapie, nabídla studie RESTORE-G (Candido R et al. Diabetes 2023;72(Supplement_1):1804-PUB). Z výsledků srovnávací analýzy vyplývá, že statisticky významně větší snížení HbA_1c bylo po 6 měsících léčby dosaženo léčbou Gla-300 (1,34 %) ve srovnání s Deg-100 (0,78; p = 0,02). Větší snížení při intenzifikaci terapie pomocí Gla-300 bylo dosaženo i při hodnocení glykemie na lačno, i když rozdíl nebyl statisticky významný. Mezi skupinami naopak nebyly zdokumentovány žádné významné rozdíly v hmotnosti ani ve změnách dávky bazálního inzulinu. Přechod z GLP1-RA na bazální inzulin 2. generace je stále cennou možností intenzifikace léčby, na kterou by se u diabetiků s nedostatečnou kompenzací nemělo zapomínat.

(red)