Receptory S1P, klíčoví hráči v imunitním systému i CNS – první část

Roztroušená skleróza je onemocnění, které se u většiny pacientů projevuje dvoufázově. Zatímco první stadium nemoci, spojené s oddělenými relapsy, je možné současně dostupnou léčbou poměrně dobře kontrolovat, jakmile choroba dospěje do fáze sekundární progrese, situace se zásadně komplikuje. Co by pacientům, jejichž onemocnění je v této fázi, mohl přinést siponimod? Odpověď na tuto otázku nastiňuje prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc., z Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze, která o tomto tématu přednášela 3. 3. 2020 na pražském sympoziu společnosti Novartis.

Hlavním zdrojem klinických symptomů roztroušené sklerózy je v obou fázích onemocnění zánět probíhající v centrálním nervovém systému (CNS). V počátečním stadiu relapsů je zánětlivý proces poměrně dobře ovlivnitelný současně dostupnou léčbou. Jakmile však nemoc dospěje do progresivní fáze, situace se radikálně mění. Do zánětu vstupují zcela odlišné buňky, navíc dochází k jeho kompartmentalizaci, což dále komplikuje jeho přístupnost. „Abychom mohli léčebně zasáhnout, musíme proniknout do centra zánětu. I tak ale terapie nikdy nebude ve fázi sekundární progrese (SPMS) tak efektivní jako v počátečním stadiu nemoci, protože je CNS už poškozena ztrátou mnoha nervových vláken,“ vysvětluje E. Kubala Havrdová.

Receptory S1P, klíčoví hráči v imunitním systému i CNS

Alespoň částečný příslib účinku i na SPMS přináší siponimod, který patří stejně jako fingolimod mezi léčiva ze skupiny modulátorů receptoru pro sfingosin-1-fosfát (S1P). „V budoucnu léků stejného typu zřejmě ještě přibude. Odlišnost siponimodu oproti ostatním přípravkům z téže skupiny je v tom, že účinkuje převážně na receptory S1P₁ a S1P₅, zatímco ostatní receptory téměř neovlivňuje,“ popisuje E. Kubala Havrdová. Stejně jako už známý fingolimod je i siponimod perorálním lékem, který inhibuje výstup lymfocytů z lymfatických uzlin, čímž zabraňuje jejich vstupu do CNS. Siponimod také snadno prochází hematoencefalickou bariérou a preklinická data ukazují, že může mít protizánětlivý účinek i v rámci CNS (Gergely P et al. Br J Pharmacol 2012; 167:1035–1047; Seabrook TJ et al. Mult Scler 2010;16:S301[Abstrakt č. P858]; Brinkman V. Br J Pharmacol 2009;158:1173–1182; Gentile A. et al. J Neuroinflammation 2016;13:207).

Receptory, na něž účinkuje siponimod, jsou rozloženy na více buňkách. S1P₁ dominuje na lymfocytech a neuronech. Kromě řízení výstupu lymfocytů z uzlin má vliv i na funkce astrocytů a mikroglií, ovlivňuje vazomotorický tonus a endoteliální bariéry; v embryonálním období působí na vývoj kardiovaskulárního a nervového systému. S1P₅, druhý cíl siponimodu, lze nalézt ve slezině a traktech bílé hmoty CNS, a má se za to, že působí na myelinizaci a umožňuje léčivům prostup hematoencefalickou bariérou. Funkce ostatních S1P jsou taktéž známy; jedná se hlavně o vliv na vazomotoriku a imunologickou surveillanci, ale pro účinek siponimodu to není příliš podstatné. „Siponimod je vysoce selektivní pro S1P₁ a S1P₅. Kdybyste chtěli dosáhnout stejného efektu například na S1P₂, což ovšem není receptor, který chceme ovlivňovat, museli byste použít desetitisíckrát vyšší koncentraci léku,“ konstatuje E. Kubala Havrdová.

Rozdíly mezi siponimodem a fingolimodem

Jaký je přesný mechanismus účinku siponimodu? „Víme, že zánět při roztroučené skleróze je spouštěn z periferie. Přijde nějaký imunitní podnět, který vede k proliferaci a aktivaci lymfocytů v uzlinách. Část těchto lymfocytů je autoreaktivní. Siponimod zabraňuje lymfocytům, aby opustily lymfatickou uzlinu, a tedy tlumí možnost vzniku zánětu. Současně, díky tomu, že se dostane přes hematoencefalickou bariéru do CNS, brání i aktivaci a migraci astrocytů, čímž působí proti demyelinizaci a neurodegeneraci. Siponimod tedy působí napříč celou patogenezí nemoci,“ ukazuje E. Kubala Havrdová.

Ačkoliv patří siponimod i fingolimod do jedné skupiny léčiv a ovlivňují téže receptory, siponimod je v souvislosti se svou selektivitou vhodnější pro pacienty s aktivní SPMS, zatímco fingolimod je indikován pouze pro nemocné ve fázi relapsů (RRMS). Siponimod není prolék, nemusí být aktivován fosforylací in vivo, zatímco u fingolimodu je to nutné. Siponimod má oproti fingolimodu kratší poločas rozpadu, proto se předpokládá, že by měl vykazovat menší nežádoucí účinky; při jeho podání se navíc provádí titrace dávky tak, aby se minimalizoval dopad na kardiovaskulární systém, takže, na rozdíl od fingolimodu, není nutný důkladný monitoring případného poklesu srdeční frekvence. „Důležitým rozdílem je však vyšetření genotypu, které je při podání siponimodu nutné. Pacienti, kteří mají určité typy CYP2C9, nemohou dostat plnou dávku siponimodu, jisté malé procento jej dokonce nemůže užívat vůbec,“ upozorňuje E. Kubala Havrdová.

(red)

DRUHÁ ČÁST ZDE