Co očekávat od terapie RRMM pomocí kombinací přípravků různých skupin? (1. část)

V terapii relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu (RRMM) se využívá několika skupin léčivých přípravků, s odlišnými mechanismy účinku. Bylo dosaženo zásadního zlepšení výsledků, nicméně výběr správného léku, resp. jejich kombinace v případě relapsu, není jednoduchý. Profesor Gordon Cook ze St. James’s Institute of Oncology (Leeds, Velká Británie) publikoval v Critical Reviews in Oncology/Hematology podrobný přehled mechanismů účinku, efektivity a bezpečnostních profilů přípravků z každé lékové skupiny a terapeutických režimů, které je kombinují.

Možnosti pro terapii pacientů s RRMM se mění s nástupem tří nedávno schválených léčiv: inhibitoru histon deacetylázy (HDI) panobinostatu, a dvou monoklonálních protilátek (mAbs) daratumumabu a elotuzumabu. Vedle toho jsou k dispozici imunomodulační léky (IMiDs) 2. generace lenalidomid a pomalidomid a inhibitory proteazomu (PIs) 2. generace (karfilzomib a ixazomib), které zásadně rozšiřují léčebný potenciál. „S počtem dostupných lékových skupin, které se liší mechanismy účinku, účinností i bezpečnostním profilem, může být volba vhodného přípravku pro terapii RRMM obtížná,“ poznamenává G. Cook a s odvoláním na práce Laubacha et al., 2016; Cornella a Kassima, 2016; a Moreaua et al., 2013 dodává, že u relabujících pacientů je volba terapie ovlivněna mnoha faktory: věkem, cytogenetikou, již existující toxicitou, agresivitou relapsu, předchozí terapií, odpovědí na předchozí léčbu a počtem těchto odpovědí. Při volbě individuální terapie je důležité zvažovat všechny z nich.

Součástí léčby RRMM jsou často IMiDs nebo PIs v kombinaci s dexametazonem. Z výsledků studií fází III vyplývá, že kombinace IMiDs/dexametazon dosahuje značných zlepšení ukazatelů celkové četnosti odpovědí (ORR) a celkového přežití (OS) ve srovnání s použitím samotného dexametazonu (např. Dimopoulos et al., 2007; Weber et al., 2007; San Miguel et al. 2013). IMiDs jsou spojovány s některými nežádoucími účinky, zejména hematologickou toxicitou a tromboembolismem, a talidomid navíc i se zvýšeným rizikem periferní neuropatie. PIs bortezomib a karfilzomib zlepšují ORR a přežití bez progrese (PFS), pokud jsou kombinovány s dexametazonem, přičemž karfilzomib dosáhl ve fázi III head-to-head studie ENDEAVOR znatelně lepších výsledků než bortezomib (Dimopoulos et al., 2016; Dimopoulos et al., 2017). Přestože monoterapie není u RRMM pacientů běžně indikována, je třeba podotknout, že samostatně podávaný bortezomib vykázal účinnost ve fázi III studie APEX (Harrison et al., 2015; Richardson et al., 2015). V současnosti nejsou k dispozici data ze studií fází III, hodnotících účinnost monoterapie ixazomibem. Nedávno schválený daratumumab vykázal účinek jako monoterapie u pacientů s RRMM s minimálně třemi předchozími liniemi léčby nebo s dvojitou refrakteritou k IMiD a PIs (fáze II studie SIRIUS – Lonial et al., 2016). Několik studií demonstrovalo zvýšenou účinnost terapie RRMM při kombinování zástupců různých lékových skupin s rozdílnými mechanismy účinků a nejnovější doporučené postupy tyto kombinace schvalují. Co tedy od takových kombinací očekávat?

IMiDs a PIs

Obě skupiny by teoreticky mohly fungovat antagonisticky, protože PIs mohou bránit degradaci cílů cereblon proteinu potřebných pro antimyelomovou aktivitu IMiDs (Shi et al., 2015). Ve fázi III studie, v níž byly pacientům podávány talidomid a dexametazon s bortezomibem či bez něj, však byl medián PFS mnohem delší u jedinců s bortezomibem (18,3 měsíce vs. 13,6 měsíce; HR 0,59; p < 0,001). Periferní neuropatie stupně 3 se však vyskytovala častěji ve skupině s podáním tří léčiv (29 % vs. 12 %; p < 0,001) (Garderet et al., 2012), což nemusí být příliš překvapující, protože talidomid a bortezomib jsou se zvýšeným rizikem periferní neuropatie spojovány (Rajkumar et al., 2008; Richardson et al., 2005). V této studii byl bortezomib podán i.v. dvakrát týdně (Garderet et al., 2012), jeho subkutánní podání jednou týdně ovšem snížilo incidenci periferní neuropatie (Moreau et al., 2011; Mateos, San Miguel, 2012). Rozdíl nebyl shledán ve výskytu kardiovaskulárních nežádoucích účinků mezi pacienty s bortezomibem či bez něj (15 % vs. 13 %) (Richardson et al., 2005), léčba bortezomibem je nicméně spojována s případy srdečního selhání nebo se změnami ejekční frakce levé komory.

Ve fázi III studie ASPIRE se přidáním karfilzomibu k lenalidomidu a dexametazonu znatelně zlepšil medián PFS v porovnání s podáváním lenalidomidu a dexametazonu (26,3 měsíce vs. 17,6 měsíce; p = 0,0001) u pacientů, kteří absolvovali 1–3 předchozí terapie a u nichž nemoc neprogredovala během podávání bortezomibu nebo lenalidomidu a dexametazonu jako poslední léčby. Pacienti ve skupině s karfilzomibem vykazovali výrazně vyšší kvalitu života než jedinci v kontrolní skupině (Stewart et al., 2015). Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 byly hlášeny u 83,7 % nemocných ve skupině s karfilzomibem a u 80,7 % pacientů ve skupině s lenalidomidem a dexametazonem (Stewart et al., 2015). Kardiovaskulární nežádoucí účinky stupně ≥ 3 byly běžnější u pacientů s karfilzomibem (hypertenze 4,3 % vs. 1,8 %; srdeční selhání 3,8 % vs. 1,8 %). Přidání karfilzomibu k lenalidomidu s dexametazonem nezvýšilo incidenci periferní neuropatie (17,1 % vs. 17 %) (Stewart et al., 2015).

Fáze III studie TOURMALINE-MM1, která srovnávala účinky podání ixazomibu plus lenalidomidu a dexametazonu s podáváním lenalidomidu a dexametazonu, rovněž podpořila použití kombinace IMiDs a PIs u pacientů s RRMM. Studie se účastnili pacienti s 1–3 předchozími liniemi léčby a ti, kteří nebyli refrakterní k předchozí terapii lenalidomidem či PIs. Medián PFS byl znatelně delší u pacientů s ixazomibem než ve skupině s lenalidomidem a dexametazonem (20,6 měsíce vs. 14,7 měsíce; HR 0,74; p = 0,01; Moreau et al., 2016), ale aktualizovaná analýza provedená americkým Úřadem pro potraviny a léky (FDA) zjistila, že ixazomib ve srovnání s kontrolní skupinou PFS příliš nezlepšil (20 měsíců vs. 15,9 měsíce; HR 0,82; p = 0,0548; Food and Drug Administration, 2015). Mediánu OS nebylo dosaženo a studie pokračuje. Výskyt periferní neuropatie stupně 3 činil v obou skupinách 2 % (Moreau et al., 2016). Trombocytopenie stupně 3–4 se objevila častěji ve skupině s ixazomibem (19 %) než v kontrolní skupině (9 %).

Pomalidomid je indikován v případech druhého a dalších relapsů. Nové trojkombinace založené na přidání PI k pomalidomidu a dexametazonu vykazují slibné výsledky ve studiích fází I a II (Hofmeister et al., 2013; Shah et al., 2015; Voorhees et al., 2015), ale pro tuto kombinaci zatím nejsou k dispozici data ze studií fází III.

Pokračování zde.

(red)