Co zjistila studie A.R.R.O.W.?

Podávání karfilzomibu v dávce 27 mg/m² je schválenou terapií pro pacienty s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM). Fáze I/II klinické studie CHAMPION-1, první, která zkoumala dávkování karfilzomibu s dexametazonem 1× týdně, stanovila v kombinaci s tímto přípravkem jeho maximální tolerované množství na 70 mg/m². Studie A.R.R.O.W. srovnávala dobu přežití bez progrese (PFS) u osob nemocných RRMM s karfilzomibem podaným 1× (70 mg) nebo 2× (27 mg) týdně. S jakými závěry?

Přestože zavedení imunomodulačních látek, inhibitorů proteazomu a monoklonálních protilátek u pacientů s mnohočetným myelomem (MM) zásadně zlepšilo odpověď na léčbu, většina z nich nakonec relabuje (Cornell RF, Kassim AA, Bone Marrow Transplant 2016; Sonneveld P, De Wit E, Moreau P, Crit Rev Oncol Hematol 2017; Nijhof IS, van de Donk NW, Zweegman S, Henk M, Drugs 2018). Nemocní, kteří podstoupili několik předchozích terapií, mají horší výsledky léčby – kvůli rezistenci z důvodu genomické nestability a klonální heterogenity tohoto onemocnění – a léčebné možnosti RRMM jsou spíše omezené.

Co se zkoumalo a proč

Ireverzibilní a selektivní inhibitor proteazomu karfilzomib je schválen regulačními autoritami FDA a EMA k léčbě RRMM samostatně nebo v kombinaci s dexametazonem či s lenalidomidem a dexametazonem. Kombinace s dexametazonem byla použita v jednoramenné fázi Ib/II studie CHAMPION-1, která měla kromě určení maximální tolerované dávky karfilzomibu s dexametazonem vyhodnotit i její účinnost u pacientů s RRMM s předchozími 1–3 terapeutickými liniemi.

Investigátoři studie CHAMPION-1 (Berenson JR, Cartmell A, Bessudo A et al., Blood 2016) sledovali týdenní dávky karfilzomibu až do 88 mg/m² a došli k závěru, že maximální tolerovanou dávkou aplikovatelnou ve 30minutové infuzi je 70 mg/m², a to s celkovou mírou odpovědi 77 % a mediánem PFS 12,6 měsíce. Na základě slibných výsledků studie CHAMPION-1 a s cílem dalšího zkoumání terapeutického režimu podávání karfilzomibu 1× týdně pacientům s RRMM byla studie A.R.R.O.W. zacílena na porovnání účinnosti a bezpečnosti kombinace 70 mg/m² karfilzomibu a dexametazonu 1× týdně s kombinací v dávce 27 mg/m² karfilzomibu 2× týdně. V době koncipování studie A.R.R.O.W. byla jediná schválená dávka karfilzomibu 27 mg/m² – byla proto použita k podávání 2× týdně jako kontrolní skupina. Přidání ekvivalentní týdenní dávky dexametazonu v obou léčebných skupinách umožnilo jasné srovnání mezi vyšší a standardní dávkou karfilzomibu podanou 1×, resp. 2× týdně.

Jak byla studie designována?

A.R.R.O.W. (n = 478) je randomizovaná, multicentrická, open-label studie, jíž se zúčastnili pacienti ze Severní Ameriky, Evropy a Asie. Předpokladem účasti byl věk 18 a více let, refrakterita k poslední terapii (včetně bortezomibu nebo ixazomibu) s měřitelným onemocněním (například M-protein séra ≥ 0,5 g/dl nebo M-protein moči ≥ 200 mg/24 hodin), ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0 či 1, absolvování 2–3 předchozích terapií a předchozí expozice inhibitoru proteazomu (kromě karfilzomibu nebo oprozomibu) a imunomodulačním látkám.

Skupině s karfilzomibem 1× týdně (n = 240; 30minutová i.v. infuze) byl lék aplikován ve dnech 1, 8 a 15 ve všech cyklech (20 mg/m² den 1 během cyklu 1 a následně 70 mg/m²). Z této skupiny vystoupili dva pacienti, jeden z důvodu výskytu nežádoucích účinků a druhý kvůli progresi nemoci.

Skupina s aplikací 2× týdně dostávala karfilzomib (n = 238; 10minutová i.v. infuze) ve dnech 1, 2, 8, 9, 15 a 16 (20 mg/m² den 1 a 2 během cyklu 1 a následně 27 mg/m²). V této skupině se léčby nezúčastnili tři pacienti, jeden z důvodu výskytu nežádoucích účinků, druhý odvolal souhlas s terapií a třetí uvedl „jiné důvody“.

Všem nemocným byl podáván dexametazon v dávce 40 mg ve dnech 1, 8, 15 (všechny cykly) a v den 22 (pouze cykly 1–9). Studijní léčba byla podávána v 28denních cyklech, které se opakovaly až do progrese onemocnění, neakceptovatelné toxicity nebo do zrušení souhlasu pacienta s léčbou. Dávky karfilzomibu a dexametazonu bylo možné snižovat v případech nežádoucích účinků spojených s jejich užíváním.

A jaké výsledky přinesla?

U pacientů v obou skupinách, tj. s aplikací karfilzomibu 1× týdně (n = 238) a s aplikací 2× týdně (n = 235), byla analyzována bezpečnost použití léku. Pro plánovanou interim analýzu PFS bylo stanoveno mezní datum 15. 6. 2017. Výchozí charakteristiky byly v obou skupinách víceméně shodné. Rozdíl byl pouze ve vyšším počtu pacientů ve skupině 1× týdně, kteří byli refrakterní na předchozí léčbu bortezomibem (111 [46 %] z 240), ve srovnání se skupinou 2× týdně (90 [38 %] z 238).

K 15. 6. 2017 pokračovalo ve studii 176 (73 %) z 240 pacientů ve skupině 1× týdně a 156 (66 %) z 238 pacientů ve skupině 2× týdně. Na základě vyhodnocujících algoritmů IMWG UR (International Myeloma Working Group Uniform Response) došlo v ITT (intention-to-treat) populaci ve 274 případech k progresi či úmrtí (126 případů ve skupině 1× týdně, 148 případů ve skupině 2× týdně). Medián PFS činil 11,2 měsíce (95% CI 8,6–13,0) ve skupině 1× týdně vs. 7,6 měsíce (95% CI 5,8–9,2) ve skupině 2× týdně (HR 0,693; 95% CI 0,54–0,88; p = 0,0029). Přestože se v této studii nejednalo o sledovaný parametr, doba do progrese byla delší ve skupině 1× týdně než ve skupině 2× týdně (12,4 vs. 8,5 měsíce; HR 0,655; 95% CI 0,50–0,85; dvoustranné p = 0,0015).

Poměr pacientů dosahujících celkové odpovědi byl 62,9 % (95% CI 56,5–69,0) ve skupině 1× týdně vůči 40,8 % (34,5–47,3) ve skupině 2× týdně (odds ratio [OR] 2,49; 95% CI 1,72–3,60; p < 0,0001); 82 (34 %) pacientů ve skupině 1× týdně a 32 (13 %) osob ve skupině 2× týdně vykázalo velmi dobrou částečnou odpověď. Kompletní odpovědi dosáhlo 17 (7 %) pacientů ve skupině 1× týdně a 4 (2 %) osoby ve skupině 2× týdně. Medián trvání celkové odpovědi byl 15 měsíců u skupiny 1× týdně (95% CI 12,2 až neodhadovatelné) a 13,8 měsíce ve skupině 2× týdně (95% CI 9,5 až neodhadovatelné) Medián doby do odpovědi ve skupině 1× týdně činil 1,1 měsíce (IQR 1,0–1,9) a 1,9 měsíce (1,0–2,0) ve skupině 2× týdně.

Nežádoucí účinky jakéhokoliv stupně se vyskytly u 227 (95 %) z 238 pacientů ve skupině 1× týdně a u 229 (97 %) z 235 pacientů skupiny 2× týdně. Jednalo se zejména o anemii, pyrexii, průjem, únavu, insomnii a hypertenzi. Incidence všech stupňů nauzey a zvracení byla o něco vyšší ve skupině 1× týdně, ve většině případů šlo o stupně 1 a 2. Incidence léčbou vyvolaných nežádoucích účinků stupně 3 a vyššího byla 68 % (n = 161) ve skupině 1× týdně a 62 % (n = 145) ve skupině 2× týdně. Závažné nežádoucí účinky související s léčbou byly hlášeny u 50 (21 %) pacientů skupiny 1× týdně a 31 (13 %) osob ve skupině 2× týdně. Nejčastěji zmiňované byly zápal plic a syndrom lýzy nádoru.

Jednou týdně zřejmě lépe

Výsledky první interim analýzy studie A.R.R.O.W. ukazují, že pacienti s RRMM léčení karfilzomibem, podávaným 1× týdně v dávce 70 mg/m² v kombinaci s dexametazonem, vykazovali významně lepší hodnoty PFS, vyšší celkovou odpověď a také hlubší odpověď ve srovnání se skupinou, které bylo 27 mg/m² karfilzomibu aplikováno 2× týdně spolu s dexametazonem. Incidence nežádoucích účinků byla v obou skupinách srovnatelná. Jednotýdenní podání karfilzomibu vykazuje také příznivější benefit-risk profil při pohodlnějším dávkovacím režimu, výhodnějším pro starší pacienty s omezenou pohyblivostí nebo pro pracující. Výsledky studie tak podporují iniciaci dalších výzkumů aplikace 70 mg/m² karfilzomibu 1× týdně v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem.

(red)