Jak se léčí RRMM v Itálii aneb reálná data z klinické praxe

Rozhodnutí o způsobu léčby mnohočetného myelomu (MM) je mnohdy náročný proces, který je ovlivněn řadou faktorů. V úvahu je třeba brát aktuální stav pacienta, agresivitu nemoci i přidružené komorbidity. Jedině tak je možné vybrat optimální kombinaci, která přinese dostatečně kvalitní odpověď na léčbu a současně nebude pro nemocného příliš toxická. O svých vlastních zkušenostech s léčbou režimy založenými na karfilzomibu (KAR) hovořila Francesca Gay, MD, PhD, z Divisione di Ematologia, Azienda Ospedaliero Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino, Università di Torino, Itálie.

Nejdůležitějším dokumentem, kterým je třeba se při léčbě MM v Itálii řídit, jsou guidelines ESMO pro management nově diagnostikovaného MM v klinické praxi. Nejprve je třeba posoudit, zda je pro pacienta vhodná transplantace kostní dřeně (ASCT). Pokud ano, je zahájena terapie jedním z trojkombinačních režimů, následně nemocný dostane melfalan 200 mg/m² a poté už následuje ASCT. V případě, že ASCT nelze provést, jsou léčbou první volby režimy VMP (bortezomib, melfalan, prednizon), Rd (lenalidomid, dexametazon) nebo VRd (bortezomib, lenalidomid, dexametazon). „V léčbě MM se poměrně široce používá lenalidomid (LEN), který lze využít u obou hlavních skupin pacientů. Ti, kteří mohou podstoupit ASCT, jej užívají jako udržovací léčbu. Nemocní, u nichž ASCT možná není, dostávají LEN jako součást Rd režimu,“ uvádí F. Gay. „Jiné terapeutické kombinace s LEN nejsou v současné době v Itálii schválené. Proto se u nás neprovádí terapie pomocí režimů RVD ani VRd,“ upřesňuje (Moreau P et al. Ann Oncol 2017;28 Suppl 4:iv52–61.).

Hlavním kritériem, které pomáhá rozhodnout o tom, jak pokračovat v léčbě u nemocného s relabujícím MM refrakterním na aktuální léčbu (RRMM), je doba do relapsu. „Naši pacienti za sebou v okamžiku, kdy k relapsu dojde, mají nejčastěji ASCT, léčbu VTD a v poslední době také udržovací terapii LEN. V případech, kdy nebylo možné přistoupit k ASCT, absolvovali tito nemocní léčbu VMP či režimem Rd. Při rozhodování o nové terapii je nutné se orientovat podle toho, jakou léčbu už pacient obdržel v první linii,“ vysvětluje F. Gay.

Trojkombinační režimy vykazují vyšší účinek než většina dvojkombinací

Primoléčba MM může probíhat v podstatě dvěma způsoby – s bortezomibem (VEL) nebo bez něj. Guidelines ESMO rozlišují skupiny pacientů dále podle toho, zda byli léčeni také LEN, a zda při této terapii jejich nemoc progredovala, či nikoliv. „U nemocných, kteří byli léčeni režimem na VEL základu, a současně nebyli vystaveni nebo neprogredují při terapii LEN, je možné pro druhou linii terapie použít trojkombinační režimy založené na Rd,“ konstatuje F. Gay (Moreau P et al. Ann Oncol 2017;28 Suppl 4:iv52–61). Ty existují čtyři – DaraRd, KRD, IxaRd a EloRd. „Podle studií jsou všechny tyto trojkombinace účinnější než samostatný režim Rd; je však třeba zdůraznit, že většina pacientů zařazených do těchto prací nepřišla v minulosti do kontaktu s LEN,“ upozorňuje F. Gay s odvoláním na výsledky studií POLLUX, ASPIRE, ELOQUENT-2 a TOURMALINE-MM1 (Bahlis NJ et al. ASH 2018, abstract 1996, poster presentation; Usmani SZ et al. ASH 2016, abstract 1151, oral presentation; Stewart AK et al. N Engl J Med 2015;372:142–152; Siegel DS et al. J Clin Oncol 2018;36:728–734; Dimopoulos MA et al. Cancer 2018;124:4032–4043; Moreau P et al. N Engl J Med 2016;374:1621–1634).

Pacienty, kteří nebyli léčeni režimem založeným na bortezomibu (V), nebo mají za sebou interval bez léčby, a současně prošli terapií LEN, při níž došlo k progresi, nemá smysl v druhé linii léčit opět pomocí LEN. „U těchto nemocných používáme režimy bez LEN, tedy Kd nebo DaraVD, což jsou možnosti, které jsou v Itálii schváleny,“ komentuje F. Gay. Výhody terapie Kd lze dobře ilustrovat pomocí výsledků studie ENDEAVOR, do níž byli zařazeni pacienti exponovaní a v mnoha případech také refrakterní na LEN. Práce ukázala, že Kd vykazuje výrazně větší úspěšnost léčby oproti staršímu režimu Vd (Dimopoulos MA et al. Lancet Oncol 2016;17:27–38; Dimopoulos MA et al. Lancet Oncol 2017;18:1327–1337; Orlowski RZ et al., EHA 2018, abstract PF561, poster presentation). Obdobně dopadají i výsledky studie CASTOR, která byla zaměřena na posouzení funkčnosti kombinace DaraVd opět ve srovnání s Vd, a to i u pacientů refrakterních na LEN (Mateos M et al. ASH 2018, abstract 3270, poster presentation).

Jak zvolit správnou terapii?

Léčebných možností pro MM existuje v dnešní době řada, což na jednu stranu umožňuje efektivně léčit širší škálu pacientů, na druhou stranu značně komplikuje výběr správného režimu. „Jednou z hlavních determinant nastavení správné terapie RRMM je léčba, která předcházela relapsu,“ konstatuje F. Gay.

Re-treatment RRMM je bohužel možný pouze v omezeném měřítku. „Je to proto, že často neznáme přesný mechanismus rezistence, která se u pacienta vyvinula,“ říká F. Gay. Definice refrakterity často není zcela jasná, nejsou přesně definovány dávky či je za refrakterního označen i pacient, který relaboval do 60 dnů od ukončení léčby. „Například u nemocných léčených LEN se refrakterita občas definuje pro dávku 10 mg, jindy ale až pro 25 mg. Pak není jasné, jestli je v obou případech stejný problém,“ vysvětluje F. Gay. Problémem často bývá také nedostatečná dostupnost nové léčby – modernější přípravky procházející evaluací není možné podávat mimo klinické studie, a ne každý nemocný může být do studií zařazen. „Občas tak musíme přehodnotit plány na re-treatment, protože zkrátka nemáme jinou možnost,“ uvádí F. Gay.

Při přípravě na switch je třeba zvážit riziko méně kvalitní odpovědi ve srovnání s naivními pacienty. Část nemocných může také potřebovat snížit dávky, protože po předchozí terapii je už zvýšeno riziko toxicity a plná dávka by nebyla dobře tolerována. „Musíme se snažit maximalizovat účinnost a minimalizovat toxicitu. Bohužel je nutné brát v úvahu i cenu podávaných léčiv,“ shrnuje F. Gay.

U mladších pacientů je možné opakovat ASCT

Různé režimy vykazují různou míru tolerability a jejich profily toxicity se výrazně odlišují. Rozdíly lze pozorovat nejen mezi režimy na základu Vd a Rd, ale také mezi jednotlivými trojkombinacemi. „Například víme, že léčiva na bázi monoklonálních protilátek často způsobují tzv. infuzní reakci, zatímco režimy s KAR vedou spíše ke kardiovaskulárním komplikacím, nejčastěji k hypertenzi,“ popisuje F. Gay (Dimopoulos MA et al. N Engl J Med 2016;375:1319–1331; Lonial S et al. N Engl J Med 2015;373:621–631; Stewart AK et al. N Engl J Med 2015;372:142–152). Při použití režimu IRd (do trojkombinace přidán ixazomib) je zase o něco vyšší procento průjmů a pacienti často trpí nauzeou či kožními problémy (Moreau P et al. N Engl J Med 2016;374:1621–1634).

Další důležitou determinantou léčby je věk pacienta a přidružené komorbidity. Obecně lze říct, že nebývají pozorovány žádné závažné potíže při léčbě nemocných do 65 let věku, na terapii dobře reagují i pacienti mezi 65–75 lety. V nejstarší věkové skupině nad 75 let se už však problémy vyskytují. „Samozřejmě můžete vyzkoušet nové terapeutické možnosti i u těchto výrazně starších pacientů. Nemocní tohoto věku se účastnili některých studií, ale obvykle tvořili jen malý podíl, protože jen málo z nich splňovalo přísná zařazovací kritéria. Takže novou terapii ano, ale ne bez přesného zhodnocení aktuálního stavu pacienta,“ konstatuje F. Gay.

U mladších pacientů může být po relapsu zváženo také opakování ASCT, pokud dobře reagovali na předchozí ASCT a doba do progrese (PFS) byla delší než 24 měsíců. „Tato doba je akceptovatelný cut-off interval u těch pacientů, kteří relabují, ale nedostávali udržovací léčbu LEN. Pokud je nemocný léčen terapií LEN, a přesto relabuje, volíme opakovanou ASCT až v případě, že byla PFS delší než tři roky,“ říká F. Gay (Moreau P et al. Ann Oncol 2017;28 Suppl 4:iv52-61).

Reálná data z praxe jednoho myelomového centra

„Sběr dat v našem centru probíhal od roku 2017 až dosud. U RRMM jsme používali KRd, tedy trojkombinační režim s KAR, a také Kd. Měli jsme celkem 68 pacientů, z nichž 41 mělo režim KRd a 18 režim Kd. U devíti zbývajících jsme použili indukční terapii na KAR základě, po níž následovala ASCT (K+ASCT),“ vypočítává F. Gay. Většina pacientů obdržela léčbu KRd, protože ta byla v Itálii schválena dříve než režim Kd.

Medián věku této skupiny pacientů činil 65 let. „U pacientů, kteří byli léčeni ASCT, je medián věku o něco vyšší – pohyboval se kolem 69 let. To je způsobeno tím, že jsme do této skupiny zahrnuli převážně nemocné, kteří byli po první ASCT v dlouhodobé remisi, a naopak pacienty s relapsem brzy po ASCT jsme vyřadili. Všech devět těchto jedinců vykazovalo Performance Status (ECOG) nula, to znamená žádné komorbidity v době relapsu a dlouhodobá remise,“ vysvětluje F. Gay.

Ve skupině KRd i Kd se naproti tomu vyskytovali také pacienti se statusem ECOG jedna či dva a velmi malé počty nemocných s vyšším, tedy horším skóre. „Léčba KRd i Kd vyžaduje dojíždění do nemocnice dvakrát týdně, což by mohlo pro pacienty v horším stavu přinášet více škody než užitku, takže tato terapie není indikována. Proto máme od této skupiny nemocných jen málo dat,“ objasňuje F. Gay.

Ve skupině Kd byl medián počtu předchozích terapeutických linií tři; ve skupinách KRd a K+ASCT pouze jedna. „To je v souladu s praxí centra – tedy používat přístup K+ASCT u pacientů, kteří relabují po ASCT, a režim KRd při prvním relapsu u nemocných, kteří neobdrželi ASCT. Režim Kd je vyhrazen pro pacienty v minulosti léčené LEN. Ten se obvykle dává až v druhé linii, proto je Kd častěji použit až jako třetí režim. Kd také podáváme u pacientů, kteří jsou obecně hůře léčitelní,“ popisuje F. Gay.

Režimy s karfilzomibem dosahují dobré celkové odpovědi

Při porovnání odpovědi na terapii je nutné vyřadit skupinu K+ASCT, protože je v ní oproti zbylým skupinám nízký počet pacientů, takže data nejsou dostatečně spolehlivá. „Pokud se podíváme na oba režimy, založené na KAR, současně, vidíme, že se míra odpovědí výrazně zlepšovala se zvyšujícím se počtem cyklů,“ říká F. Gay. Ve skupině KRd, která obsahovala nejvíce pacientů, je tento trend jasně patrný. Skupinu Kd+ASCT nelze hodnotit samostatně opět kvůli příliš nízkému počtu nemocných. Kompletní odpověď po 18 cyklech léčby režimy KAR byla pozorována u 33 % nemocných, 56 % dosáhlo velmi dobré parciální odpovědi, 6 % parciální odpovědi a u 6 % pacientů byla choroba stabilní.

Pro lepší zhodnocení výsledků, kterých režimy s KAR v praxi dosahují, je vhodné data z klinických pracovišť porovnat s výsledky studií. Podle práce, která hodnotila odpověď na léčbu KAR režimy u pacientů s časným či pozdním relapsem, je pomocí KAR dosahováno vysoké odpovědi bez ohledu na podskupinu – celková četnost odpovědí (ORR – overall response rate) činila 81 % u časných a 75 % u pozdních relapsů v případě terapie KRd. U skupiny pacientů léčených Kd byla ORR výrazně vyšší pro pacienty s pozdním relapsem (91,7 %). Nemocní s časným relapsem dosahovali ORR pouze v 57,1 %. „Tyto hodnoty velmi dobře korespondují s našimi výsledky, i když ohledně Kd máme o něco méně dat,“ hodnotí F. Gay (Terpos E et al., EHA 2020).

„Co se týče hematologické toxicity, nejvíce potíží jsme zaznamenali s neutropenií, a to hlavně u skupiny léčené režimem KRd, jde tedy zřejmě o problém kombinace KAR a LEN,“ popisuje F. Gay. Pacienti léčení Kd častěji trpěli trombocytopenií, což odpovídá předpokladům ze studií. Vzhledem k nižšímu počtu nemocných v této skupině ale opět data nejsou dostatečně validní. Současně je třeba započítat i fakt, že MM je primárně hematologickou malignitou, proto některé komplikace nemusejí souviset s léčbou, ale spíše s onemocněním samotným.

„Z nehematologických nežádoucích událostí jsme si v obou skupinách všimli hlavně problémů s respiračními infekcemi. Měli jsme i několik infekcí grade 3, které jsou bohužel v populaci nemocných s RRMM poměrně běžné. Ve skupině Kd se vyskytly i pneumonie grade 4, ale opět musíme vzít v úvahu, že jde většinou o pacienty v třetí linii léčby,“ připomíná F. Gay.

Vzhledem k tomu, že jde o režimy s KAR, je vhodné se zmínit také o nežádoucích účincích na kardiovaskulární systém. „Zkoumali jsme hlavně výskyt hypertenze. Ta se častěji objevovala ve skupině s Kd, ale většinou nebyla symptomatická. Krevní tlak u našich pacientů velice striktně monitorujeme, proto jsme často byli schopni odhalit hypertenzi, která se klinicky vůbec neprojevovala,“ říká F. Gay. Počty ostatních případů kardiovaskulární toxicity byly velice nízké, pohybovaly se pouze v řádech jednotek procent. „U malého počtu pacientů s předchozí anamnézou kardiovaskulárního onemocnění však došlo k rozvoji infarktu myokardu,“ upozorňuje F. Gay.

„V současné době monitorujeme kardiovaskulární toxicitu při léčbě režimy KAR pomocí měření krevního tlaku, echokardiografie, evaluace ejekční frakce a GLS (global longitudinal systolic strain),“ vysvětluje F. Gay. GLS se oproti ejekční frakci ukázala být vhodnějším způsobem, jak detekovat subklinickou dysfunkci srdce u pacientů s nádory. „Pokud je přítomná hypertenze už před podáním režimu KAR, snažíme se obvykle nejprve dostat krevní tlak na požadovanou úroveň a až pak začít s léčbou,“ dodává ještě F. Gay.

Rozhodnutí o způsobu léčby je multifaktoriální proces, při němž je třeba zvážit stav pacienta, komorbidity i agresivitu nemoci. Po zvolení nejvhodnější kombinace je třeba nezapomínat na podpůrnou léčbu a management nežádoucích událostí.

Léčebný plán RRMM se v dnešní době přibližuje přístupu, který je používán i u nově diagnostikovaných pacientů. Léčba je kontinuální, s využitím výhod ASCT; používání ASCT by však ještě mělo být reevaluováno v kontextu nových terapeutických možností. Při prvním relapsu MM se doporučuje podat režim KRd u LEN senzitivních nebo naivních pacientů a režim Kd u nemocných refrakterních na LEN. Při druhém relapsu je vhodné použít Kd. „Obě tyto možnosti zaručují vysoce kvalitní odpověď v kombinaci s přijatelnou toxicitou, což bylo potvrzeno daty z reálné praxe,“ uzavírá F. Gay.

(red)